CLL指南

备注：⑴B淋巴细胞<5×109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，诊断CLL；⑵免疫表型不典 型CLL：sIgbright,CD20bright,CD23-/dim FMC7+,IHC检测CCND1或FISH检测t(11;14)
诊断标准
z SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态 与免疫表型特征。诊断标准：⑴淋巴结和/或脾、肝肿大；⑵ 无骨髓浸润所致的血细胞减少；⑶外周血B细胞<5×109/L。 z 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周 血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：⑴B细胞克隆 性异常；⑵B淋巴细胞<5×109/L；⑶无肝脾淋巴结肿大（所 有淋巴结<1.5 cm）；⑷无贫血及血小板减少；⑸无LPD的其 他临床症状。根据免疫表型将分为二类：即CD5+MBL（CLL 样表型）或CD5-MBL（非CLL样）。
FL
无 无 罕见 无/罕见 无 存在 无
无 无 无
治疗指征
符合下述任何一项即开始治疗。 不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、 临床症状、肝脾淋巴结肿大等。
1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。 2．巨脾（如左肋缘下>6cm）或进行性或有症状的脾肿大。 3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10cm）或进行性或有症状的淋巴 结肿大。 4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多>50%，或淋巴细胞倍增时间 （LDT）<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭 LDT作 为治疗指征。
鉴别诊断
形态学特征
细胞大小 染色质 核仁 核形 细胞质
CLL
小 成块 无/小 规则 甚少
B-PLL
中 致密 显著 规则 中
HCL
中/大 疏松/ 棉絮状 无 肾形 丰富/ 绒毛
MCL SMZL
中 斑点状 无/小 切迹 中 小 致密 无 规则 少
FL
很小 致密 无 核裂 甚少
鉴别诊断
免疫表型
积分 CD5 CD23 sIg FMC7 CD79b CCND1
¾ 苯丁酸氮芥±泼尼松 ¾ 环磷酰胺±泼尼松 ¾ 单用利妥昔单抗 ¾ 皮质类固醇冲击疗法
无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐
≥70岁或存在严重伴随疾病 <70岁的患者 z 苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥 昔单抗 z 环磷酰胺±泼尼松±利妥昔 单抗 z 利妥昔单抗 z 氟达拉滨＋利妥昔单抗 z 氟达拉滨 <70岁≥70岁但无严重伴随疾 病的患者：化学免疫治疗 z 氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥 昔单抗 z 氟达拉滨＋利妥昔单抗 z 氟达拉滨＋环磷酰胺 z 氟达拉滨 z 苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥 昔单抗 z 环磷酰胺±泼尼松±利妥昔 单抗
分期：Rai和Binet分期系统
Rai分期
0期. 仅有外周血和骨 髓中淋巴细胞增多∗ Ⅰ期.淋巴细胞增多伴 淋巴结肿大 Ⅱ期.淋巴细胞增多伴 肝和/或脾肿大 Ⅲ期.淋巴细胞增多伴 Hb<110 g/L Ⅳ期.淋巴细胞增多伴 PLT<100×109/L
∗外周血淋巴细胞>15×109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞≥40% 淋巴结区包括：⑴ 头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触 及的肝脏。 [体检！！！]
鉴别诊断
FISH
del(13q) del(11q) +12 del(17p) t(11;14) t(14;18) del(7q)/+3
CLL
40%~50% 20% 15% 10%
B-PLL
存在 存在 罕见
50%
HCL
无 无 罕见/无 无
MCL SMZL
存在 存在 罕见 存在 存在 无 无 存在 存在 无 罕见 无 无 存在
体能状态评分及疾病累积评分
改良疾病累积评分表（M-CIRS量表）
• 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. • 累及系统 心脏 高血压 血管及血液系统 呼吸系统 眼耳鼻喉咽 上消化道 下消化道 肝脏 肾脏 泌尿系统 肌肉骨骼系统 神经系统 内分泌代谢 精神心理 总分 评分（0～4） _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________ _________
体能状态 ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分： 0 1 正常生活 有症状，但不需卧床，生活可以自理
2 50%以上时间不需卧床，偶需照顾 3 50%以上时间需卧床，需特殊照顾 4 卧床不起
注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为5级： 0： I级—— 没有损害 1： II级—— 轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好 2：III级—— 中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好 3： IV级—— 重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差 4： V级—— 致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。
8．患者意愿。 9．临床试验。
治疗前检查评估：必需
治疗前必需进行全面评估的参数，初诊CLL患者必须进行以下检查项目：
①病史；
②体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小； ③体能状态：ECOG及疾病累积评分表（CIRS）评分； ④B症状：盗汗、发热、体重减轻； ⑤血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等； ⑥血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白等； ⑦骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因； ⑧HBV检测； ⑨如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查； ⑩育龄女性妊娠试验。 特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红计数和直接抗人球蛋白试验； 治疗前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子库相关问题的讨论等。（下页具体）
初治患者一线治疗选择
z 需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗：
¾ ¾ ¾ ¾ 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q) 细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或 del(11q)
无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐
z 存在严重伴随疾病的虚弱患者 （不能耐受氟达拉滨类似物）
诊断标准
z ⑴ 外周血B淋巴细胞计数≥5×109/L，且≥3个月。B细胞<5×109/L， 存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL； z ⑵ 血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞 质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的 特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<55%； z ⑶ 典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、 CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及 CD79b弱表达（dim）。白血病细胞限制性表达κ或λ轻链。
CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±
Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378
伴del(17p)患者的治疗推荐
z 氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 z 氟达拉滨+利妥昔单抗 z 大剂量甲泼尼龙±利妥昔单抗 z 氟达拉滨+环磷酰胺 z 氟达拉滨 z 苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗 z 环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗
无有效方案，推荐首选临床试验。
伴del(11q)患者的治疗推荐
≥70岁或存在严重伴随疾病的<70岁患者 ¾苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗 ¾环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗 ¾减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 ¾利妥昔单抗 ¾氟达拉滨+利妥昔单抗 ¾氟达拉滨
CLL积分系统
Marker
CD5 CD23 FMC7 sIg CD22/CD79b
CLL：3-5分；非CLL
Score points
1 Positive Positive Negative Weak Weak
B-LPD：0-2分
0 Negative Negative Positive Strong Strong
高危
2-3
预后评估
IGHV基因突变及其流式替代标志 预后良好 预后不良
DNA测序：IGHV 流式细胞术 CD38 ZAP70
VH3-21基因使用
>2%突变 <30% <20%
≤2%突变 ≥30% ≥20%
间期细胞遗传学（FISH） 预后不良
del(11q) del(17p)
预后中等
正常 +12
预后良好
治疗前检查评估-特殊情况需要
1. 免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。 2. 网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，AIHA? 3. 治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋巴结肿大和 症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。 4. β2-微球蛋白。 5. 治疗前单侧的骨髓活检（±涂片）。 6. 生育和精子库相关问题的讨论等。 7. 对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET/CT以指导淋 巴结活检的部位。
治疗指征
5．淋巴细胞数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。 6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和/或血小板减少（ITP）对皮质 类固醇或其他标准治疗反应不佳。 7．至少存在下列一种疾病相关症状：
－在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。 －严重疲乏[如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动]。 －无感染证据，发热>38.0℃，≥2周。 －无感染证据，夜间盗汗>1个月。
z 所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）。
临床表现
z 中位发病年龄在65岁左右，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体 力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重 减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状。 z 80%以上患者有淋巴结肿大，50%的患者有轻到中度的脾脏肿 大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患 者可出现皮损。 z CLL易并发自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白试验阳 性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）表现。 z 少数合并免疫性血小板减少症（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫 血（PRCA）。 z 10%~15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病，最常见转化为大 细胞淋巴瘤，称为Richter综合征。
Binet分期
A期. <3个区域淋巴结肿大， Hb>100g/L，PLT>100×109/L B期. ≥3个区域淋巴结肿大, Hb>100g/L，PLT>100×109/L
危险分组 生存期(年)
低危 中危 14-17 5-7
C期. Hb<100 g/L, 和/或 PLT<100×109/L, 不管淋巴结 区域累及多少
单纯del(13q)
阳性标准？；治疗前、换方案前重复FISH检查
பைடு நூலகம்
鉴别诊断
B幼稚淋细胞白血病（PLL） 毛细胞白血病（HCL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 脾边缘区淋巴瘤（SMZL） 滤泡淋巴瘤（FL） 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨
髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5×109/L。
CLL
3~5
B-PLL
0~2
HCL
0
MCL SMZL
1~2 0~2
FL
0~1
++ ++ 弱表达 -/+ 弱表达 阴性
-/+ -/+ 强表达 ++ 强表达 阴性
阴性 阴性 强表达 ++ 中等表达 弱表达
++ -/+ ++ 阳性
+ -/+ ++ 阴性
-/+ ++ 阴性
强表达 强表达 强表达 强表达 强表达 强表达
中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南
简介
近年，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的基础研 究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了 巨大进展，为提高我国临床医生对CLL诊断、鉴别 诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会制 定了此指南。
中华血液学杂志,2011,32(7):507
定义
z 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） 是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞 在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。