新药研发基本流程

新药研发基本流程

概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，

医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员

越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、

蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物

药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。

新药的发现（DrugDiscovery）

1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、

止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人JohnR.Vane在《Nature》期刊发文才阐

明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新

药开发提供了明确的方向、具体的靶标。

2.先导化合物（leadcompound）的确定

一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinalchemist）首先要找到一个对该靶标有作

用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的

空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra

就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，

以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。

3.构效关系的研究与活性化合物的筛选

围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的

构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。

4.候选药物（candidate）的选定

通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最

优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现

的药物化学家工作暂告结束。

临床前研究（Pre-clinictoxicologystudies）

候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物

开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交

“实验用新药”（investigational newdrug,IND）申请。新药开发需

要多学科的协作，比如合成工艺（processchemistry），毒理学，药

理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外，所有专业都需

要分析化学的支持。

1.化学、制造和控制（ChemicalManufactureandControl,CMC ）新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（ProcessR&D ），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考虑因素。

因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。

但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—

III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

2.药代动力学（Pharmacokinetics,PK）

了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。

3.安全性药理（SafetyPharmacology）

证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能

的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。

4.毒理研究（Toxicology）

毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变

性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤

其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容許在临床试验阶段再进行。

5.制剂开发

制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕

毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给

药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。

有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通

过制剂来部分解决这个问题。前面这些内容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临

床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发

新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I

期临床用药的需求。因此，项目推进是否顺利，就看各专业间的协调与配合是否密切了。

临床研究(Clinicalstudies)

当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门（C）FDA提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划

将在什么地

方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；给药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过伦理审评委员会（InstitutionalReviewBoard，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB汇报一次临床试

验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究

申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得CFDA正式批准，方可进入临床。Ⅰ

期临床试验

在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试

验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20－100