_奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性研究
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用混和空白血浆将奥美拉唑标 准储备液分别 配制高 ( 1. 2928 Lg /mL ) 、中 ( 0. 3232 Lg /mL ) 、低 ( 0. 0404 Lg /mL ) 3 个 浓 度 的 标 准 液 各 5 份, 按 1. 4. 2项下操作, 记录样品峰高, 与溶于溶剂中的标 准液测得的峰值比较, 得血浆中 奥美拉唑回收率。 在高、中、低 浓 度 时 样 本 的 相 对 回 收 率 分 别 为 96. 57 % 、97. 39 % 、90. 99 % 。 2. 4 精密度
浆中的奥美拉唑浓度, 比较奥美拉唑肠溶胶囊及参 比制剂在中国健康人群的药代动力学, 考察其相对 生物利用度, 为临床合理用药提供参考依据。 1 材料和方法
[ 收稿日期 ] 2008-01-28 [ 作者简介 ] 邢增术 ( 1978-) , 男, 海南乐东县人, 助教, 学士。
1. 1 受试药、试验制剂 奥美拉唑肠溶胶囊, 每粒 20 mg, 广东逸舒制药
[摘要 ] 目的: 研究奥美拉唑肠溶胶囊在健康人体的药代动力学, 并评价其与同剂量制剂间的生物等效 性。方法: 采用双交叉试验设计, 18名健康志愿者口服奥美拉唑肠溶胶囊试验和参比制剂 40 m g, 服药 后 0~ 12 h内间隔取血, 用 H PLC法测定血药浓度。计算主要药代动力学参数, 并以参比制剂计算奥美 拉唑肠溶胶囊的相对生物利用度, 判断其生物等效性。结果: 奥美拉唑肠溶胶囊试验和参比制剂的体内 药代动力学 参数 Cm ax ( 0. 632 ? 0. 383) mg /L 和 ( 0. 626 ? 0. 415) m g /L、5Tm ax ( 2. 39 ? 0. 40 ) h 和 ( 2. 33 ? 0. 42) h、T1/2 ( 1. 92 ? 0. 64) h和 ( 2. 01 ? 0. 73) h、V d /F ( 81. 21 ? 46. 68) L 和 ( 94. 07 ? 89. 46) L、CL /F ( 32. 99 ? 20. 92) L / h和 ( 31. 68 ? 20. 41) L /h、AU C0y 12 ( 2. 03 ? 1. 99) m g / ( h# L ) - 1和 ( 1. 89 ? 1. 62) mg / ( h# L ) - 1; 受试奥美拉唑肠溶胶囊的相对生物利用度 F = ( 104. 7 ? 17. 7) % 。结论: 2种制 剂具有生物等效性。
有限公司提供, 批号 040421; 参比制剂: 奥美拉唑肠 溶胶囊, 每粒 20 m g, 汕头经济 特区鮀滨制药厂, 批 号 051001。奥美拉唑 对照品由海口奇力制药有限 公司提供, 乙腈 ( 色谱纯 )、甲醇 ( 色谱纯 ) , 其余试剂 均为分析纯。 1. 2 仪器
W aters 1525液相色谱仪, W aters 2487紫外检测 器, B reeze So ftw are色谱工作站。 1. 3 对象与方法 1. 3. 1 受试对象选择 受试者均为健康成年男性, 年龄 21~ 23岁, 体重 54~ 65 kg, 身高 165~ 173 cm, 无 烟酒嗜好; 实验前经病史询问、体格检查和实验室检 查 HR, BP, ECG , 肝功能均正常, 无药物过敏史和药 物依赖史, 无精神病史以及其他慢性疾病史。受试 者 2周内未服用任何药物, 受试期间统一进清淡饮 食, 禁烟酒。试验方案经海南医学院医学伦理委员 会批准。受试者均签署知情同意书。 1. 3. 2 分组与给药 采用双周期随机交叉试验设 计, 18名受试者随机分为两组, 每组 9 人。一组首 先服用试验制剂奥美拉唑肠溶胶囊 40 m g, 经 2周 洗脱后再服用参比制剂奥美拉唑肠溶胶囊 40 m g; 另一组 按 相反 顺 序 给 予 相同 剂 量。试 验 前禁 食 12 h, 试验当天早晨于临床观察室空腹服药, 温开水 200 mL 送服。受试者服药物后禁食 2 h, 并于观察 室观察 12 h。试验期间统一清淡饮食, 并于服药后 2 h后不严格限制进水量。试验过程中由研究人员 记录准确采血时间和药物不良反应。第一轮试验结 束后经过 2周的洗脱期后开始进入第二轮试验, 方法 同第一轮。样品收集与分析在服药后 6周内完成。
海南医学院学报 2008, 14( 2)
110 J ournal of H ainan M edical C ollege
奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性研究
邢增术 1, 庄仁志 2, 吴秀琼 2, 王世雄 2, 符 健1, 2
( 1. 海南 医学院药理学教研室, 海南 海口 571101; 2. 海南医学院附属医院国家药物临床试验机构, 海南 海口 571101)
2. 2 线形范围和检验灵敏度 用混和空白血浆将奥美拉唑标 准储备液梯度
稀释成不同浓度的标准液, 按 1. 4. 2 项下操作, 利 用样品峰高对 样品浓度采用加权最小二乘法作直 线回归, Y = 7. 9203x- 0. 0505, 线性范围为 0. 004- - 2. 5855 Lg /m L, 相关系数, r2 = 0. 9998, 最低定 量限为 0. 004 Lg /m L( S /N> 10) 。 2. 3 样品回收率
[ ABSTRACT] Ob jective: To eva luate the pharm acok inetics and b ioequ iva lence o f om eprazo le enteric capsu le in heslthy Chinese. M e thods: Random ized cross- over design w as adopted, 18 healthy subjects took om eprazole enteric capsule and reference preparation 40 m g orally in one tim e. Seria l b lood sam p les w ere co llected at scheduled interva ls during 12 h. The sam p les w ere ana ly zed for om eprazole and reference preparation concentration in p lasm a by H PLC. T he m ain pharm acokinet ics param eters o f the om eprazole and re ference preparat ion w ere C a-l culated and analyzed. Resu lts: T he m a in pharm acokinet ic param eters in test and reference prepara tion w ere fo-l low ing accordingly: Tm ax w ere 2. 39 ? 0. 40 and 2. 33 ? 0. 42 h; Cm ax w ere 0. 632 ? 0. 383 and 0. 626 ? 0. 415m g /L; T1/2 w ere 1. 92 ? 0. 64 and 2. 01 ? 0. 73 h; V d /F w ere 81. 21 ? 46. 68 and 94. 07 ? 89. 46 L; CL /F w ere 32. 99 ? 20. 92 and 31. 68 ? 20. 41 L / h; AUC0y 12 w ere 2. 03 ? 1. 99 and 1. 89 ? 1. 62 mg / ( h# L ) - 1. The re lative bioavai-l ab ility of om eprazole w as 104. 7 ? 17. 7% . Conclusion: T he tw o om eprazo le preparations are b ioequ iva len.t
本试验条件下, 血浆杂质峰不干扰奥美拉唑的 测定, 结 果 见 图 1。 奥 美 拉 唑 的 出 峰 时 间 约 为 6 m in。
注: A: 空白血浆; B: 标准 品 + 内标血浆; C: 未知浓度血浆; 1: 奥美拉唑; 2: 内标。 图 1 人体奥美拉唑血浆样品的 HP LC谱图
112 海南医学院学报 V ol1 14 N o1 2 A pr1 2008
邢增术等. 奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性研究 111
1. 3. 3 样本采集 根据生物等效性研究指导原则 要求和奥美拉唑干混悬剂的人体药代动力学特点设 计采血时间点。于服药前及服药后 0. 5, 0. 75, 1, 1. 5, 2, 2. 5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 h 采取外 周静脉 血 5 mL, 置肝素管, 3 000 r /m 离心 5 m in, 分离血浆, 40 e 保存至分析。 1. 4 血药浓度测定方法 1. 4. 1 色谱分析 条件 流动相: 0. 1 m oL /L 乙酸 铵: 乙腈: 甲醇 ( 60: 35: 5), 色谱柱为: K rom asil C18, 5 U, 4. 6 @ 150 mm, 柱温为 25 e , 紫外检测波长 302 nm, 灵 敏 度 为 0. 001 AUFS, 流 动 相 流 速 为 1. 0 mL /m in。 1. 4. 2 血浆样品 的提取与分 离 取 肝素化血 浆 015 mL, 加内标液 50 LL ( 对羟基苯甲酸乙脂 溶液 5 m g /mL ), 涡旋 20 s, 加入 3. 0 m L 二氯甲烷, 涡旋 2 m in, 3 000 rpm, 离心 6 m in。吸 有机 相液, 置 于 40 e 恒温水浴中抽干, 残渣以 100 LL 流动相定溶, 吸取 20 LL定量环进样, 用峰高进行定量分析。 1. 5 数据处理
[ KEY W ORDS] Om eprazo le; Pharm acokinetics; Chrom atography, h igh perform ance liqu id ( H PLC)
奥美拉唑 ( om eprazole) 为一种人工合成的质子 泵抑制剂, 主要用于治疗胃、十二指肠溃疡, 也可以 治疗胃泌素瘤导致的溃疡。我们采用两周期交叉、 随机、自身对照的方法, 用高效液相色谱法测定人血
[关键词 ] 奥美拉唑; 药代动力学; 色谱法, 高效液相 [中图分类号 ] R975+. 6 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1007-1237( 2008) 02-0110-03
B ioequ iva lence o f omep razo le ente ric capsule
X IN G Zeng-shu1, ZHUANG R en-Zhi2, WU X iu-qiong2, WANG Sh-i x iong2, FU Jian1, 2 ( 1. D epartm ent of Pharm acology, H ainanM edical C ollege, H aikou 571101 China; 2. Organization of N ational Drug C linical T rial, H aБайду номын сангаасnan M ed ical C ollege, H aikou 571101, China )
Tm ax 和 Cm ax 用实测值; AUC0 12用梯形面积 法求得, 以消除相血药浓度的对数值与对应点时间 的线 性 回 归 求 算 奥 美 拉 唑 的 体 内 消 除 半 衰 期。 Tm ax 以 W ilcoxon 方 法 作 非 参 数 检 验, 将 Cm ax, AU C0y 12经对数转换后进行方差分析, 双单侧 t 检验 和 ( 1- 2A )置信区间分析, 以评价 2种制剂的生物 等效性。 2 结果 2. 1 方法的专属性
浆中的奥美拉唑浓度, 比较奥美拉唑肠溶胶囊及参 比制剂在中国健康人群的药代动力学, 考察其相对 生物利用度, 为临床合理用药提供参考依据。 1 材料和方法
[ 收稿日期 ] 2008-01-28 [ 作者简介 ] 邢增术 ( 1978-) , 男, 海南乐东县人, 助教, 学士。
1. 1 受试药、试验制剂 奥美拉唑肠溶胶囊, 每粒 20 mg, 广东逸舒制药
[摘要 ] 目的: 研究奥美拉唑肠溶胶囊在健康人体的药代动力学, 并评价其与同剂量制剂间的生物等效 性。方法: 采用双交叉试验设计, 18名健康志愿者口服奥美拉唑肠溶胶囊试验和参比制剂 40 m g, 服药 后 0~ 12 h内间隔取血, 用 H PLC法测定血药浓度。计算主要药代动力学参数, 并以参比制剂计算奥美 拉唑肠溶胶囊的相对生物利用度, 判断其生物等效性。结果: 奥美拉唑肠溶胶囊试验和参比制剂的体内 药代动力学 参数 Cm ax ( 0. 632 ? 0. 383) mg /L 和 ( 0. 626 ? 0. 415) m g /L、5Tm ax ( 2. 39 ? 0. 40 ) h 和 ( 2. 33 ? 0. 42) h、T1/2 ( 1. 92 ? 0. 64) h和 ( 2. 01 ? 0. 73) h、V d /F ( 81. 21 ? 46. 68) L 和 ( 94. 07 ? 89. 46) L、CL /F ( 32. 99 ? 20. 92) L / h和 ( 31. 68 ? 20. 41) L /h、AU C0y 12 ( 2. 03 ? 1. 99) m g / ( h# L ) - 1和 ( 1. 89 ? 1. 62) mg / ( h# L ) - 1; 受试奥美拉唑肠溶胶囊的相对生物利用度 F = ( 104. 7 ? 17. 7) % 。结论: 2种制 剂具有生物等效性。
有限公司提供, 批号 040421; 参比制剂: 奥美拉唑肠 溶胶囊, 每粒 20 m g, 汕头经济 特区鮀滨制药厂, 批 号 051001。奥美拉唑 对照品由海口奇力制药有限 公司提供, 乙腈 ( 色谱纯 )、甲醇 ( 色谱纯 ) , 其余试剂 均为分析纯。 1. 2 仪器
W aters 1525液相色谱仪, W aters 2487紫外检测 器, B reeze So ftw are色谱工作站。 1. 3 对象与方法 1. 3. 1 受试对象选择 受试者均为健康成年男性, 年龄 21~ 23岁, 体重 54~ 65 kg, 身高 165~ 173 cm, 无 烟酒嗜好; 实验前经病史询问、体格检查和实验室检 查 HR, BP, ECG , 肝功能均正常, 无药物过敏史和药 物依赖史, 无精神病史以及其他慢性疾病史。受试 者 2周内未服用任何药物, 受试期间统一进清淡饮 食, 禁烟酒。试验方案经海南医学院医学伦理委员 会批准。受试者均签署知情同意书。 1. 3. 2 分组与给药 采用双周期随机交叉试验设 计, 18名受试者随机分为两组, 每组 9 人。一组首 先服用试验制剂奥美拉唑肠溶胶囊 40 m g, 经 2周 洗脱后再服用参比制剂奥美拉唑肠溶胶囊 40 m g; 另一组 按 相反 顺 序 给 予 相同 剂 量。试 验 前禁 食 12 h, 试验当天早晨于临床观察室空腹服药, 温开水 200 mL 送服。受试者服药物后禁食 2 h, 并于观察 室观察 12 h。试验期间统一清淡饮食, 并于服药后 2 h后不严格限制进水量。试验过程中由研究人员 记录准确采血时间和药物不良反应。第一轮试验结 束后经过 2周的洗脱期后开始进入第二轮试验, 方法 同第一轮。样品收集与分析在服药后 6周内完成。
海南医学院学报 2008, 14( 2)
110 J ournal of H ainan M edical C ollege
奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性研究
邢增术 1, 庄仁志 2, 吴秀琼 2, 王世雄 2, 符 健1, 2
( 1. 海南 医学院药理学教研室, 海南 海口 571101; 2. 海南医学院附属医院国家药物临床试验机构, 海南 海口 571101)
2. 2 线形范围和检验灵敏度 用混和空白血浆将奥美拉唑标 准储备液梯度
稀释成不同浓度的标准液, 按 1. 4. 2 项下操作, 利 用样品峰高对 样品浓度采用加权最小二乘法作直 线回归, Y = 7. 9203x- 0. 0505, 线性范围为 0. 004- - 2. 5855 Lg /m L, 相关系数, r2 = 0. 9998, 最低定 量限为 0. 004 Lg /m L( S /N> 10) 。 2. 3 样品回收率
[ ABSTRACT] Ob jective: To eva luate the pharm acok inetics and b ioequ iva lence o f om eprazo le enteric capsu le in heslthy Chinese. M e thods: Random ized cross- over design w as adopted, 18 healthy subjects took om eprazole enteric capsule and reference preparation 40 m g orally in one tim e. Seria l b lood sam p les w ere co llected at scheduled interva ls during 12 h. The sam p les w ere ana ly zed for om eprazole and reference preparation concentration in p lasm a by H PLC. T he m ain pharm acokinet ics param eters o f the om eprazole and re ference preparat ion w ere C a-l culated and analyzed. Resu lts: T he m a in pharm acokinet ic param eters in test and reference prepara tion w ere fo-l low ing accordingly: Tm ax w ere 2. 39 ? 0. 40 and 2. 33 ? 0. 42 h; Cm ax w ere 0. 632 ? 0. 383 and 0. 626 ? 0. 415m g /L; T1/2 w ere 1. 92 ? 0. 64 and 2. 01 ? 0. 73 h; V d /F w ere 81. 21 ? 46. 68 and 94. 07 ? 89. 46 L; CL /F w ere 32. 99 ? 20. 92 and 31. 68 ? 20. 41 L / h; AUC0y 12 w ere 2. 03 ? 1. 99 and 1. 89 ? 1. 62 mg / ( h# L ) - 1. The re lative bioavai-l ab ility of om eprazole w as 104. 7 ? 17. 7% . Conclusion: T he tw o om eprazo le preparations are b ioequ iva len.t
本试验条件下, 血浆杂质峰不干扰奥美拉唑的 测定, 结 果 见 图 1。 奥 美 拉 唑 的 出 峰 时 间 约 为 6 m in。
注: A: 空白血浆; B: 标准 品 + 内标血浆; C: 未知浓度血浆; 1: 奥美拉唑; 2: 内标。 图 1 人体奥美拉唑血浆样品的 HP LC谱图
112 海南医学院学报 V ol1 14 N o1 2 A pr1 2008
邢增术等. 奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性研究 111
1. 3. 3 样本采集 根据生物等效性研究指导原则 要求和奥美拉唑干混悬剂的人体药代动力学特点设 计采血时间点。于服药前及服药后 0. 5, 0. 75, 1, 1. 5, 2, 2. 5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 h 采取外 周静脉 血 5 mL, 置肝素管, 3 000 r /m 离心 5 m in, 分离血浆, 40 e 保存至分析。 1. 4 血药浓度测定方法 1. 4. 1 色谱分析 条件 流动相: 0. 1 m oL /L 乙酸 铵: 乙腈: 甲醇 ( 60: 35: 5), 色谱柱为: K rom asil C18, 5 U, 4. 6 @ 150 mm, 柱温为 25 e , 紫外检测波长 302 nm, 灵 敏 度 为 0. 001 AUFS, 流 动 相 流 速 为 1. 0 mL /m in。 1. 4. 2 血浆样品 的提取与分 离 取 肝素化血 浆 015 mL, 加内标液 50 LL ( 对羟基苯甲酸乙脂 溶液 5 m g /mL ), 涡旋 20 s, 加入 3. 0 m L 二氯甲烷, 涡旋 2 m in, 3 000 rpm, 离心 6 m in。吸 有机 相液, 置 于 40 e 恒温水浴中抽干, 残渣以 100 LL 流动相定溶, 吸取 20 LL定量环进样, 用峰高进行定量分析。 1. 5 数据处理
[ KEY W ORDS] Om eprazo le; Pharm acokinetics; Chrom atography, h igh perform ance liqu id ( H PLC)
奥美拉唑 ( om eprazole) 为一种人工合成的质子 泵抑制剂, 主要用于治疗胃、十二指肠溃疡, 也可以 治疗胃泌素瘤导致的溃疡。我们采用两周期交叉、 随机、自身对照的方法, 用高效液相色谱法测定人血
[关键词 ] 奥美拉唑; 药代动力学; 色谱法, 高效液相 [中图分类号 ] R975+. 6 [ 文献标识码 ] A [ 文章编号 ] 1007-1237( 2008) 02-0110-03
B ioequ iva lence o f omep razo le ente ric capsule
X IN G Zeng-shu1, ZHUANG R en-Zhi2, WU X iu-qiong2, WANG Sh-i x iong2, FU Jian1, 2 ( 1. D epartm ent of Pharm acology, H ainanM edical C ollege, H aikou 571101 China; 2. Organization of N ational Drug C linical T rial, H aБайду номын сангаасnan M ed ical C ollege, H aikou 571101, China )
Tm ax 和 Cm ax 用实测值; AUC0 12用梯形面积 法求得, 以消除相血药浓度的对数值与对应点时间 的线 性 回 归 求 算 奥 美 拉 唑 的 体 内 消 除 半 衰 期。 Tm ax 以 W ilcoxon 方 法 作 非 参 数 检 验, 将 Cm ax, AU C0y 12经对数转换后进行方差分析, 双单侧 t 检验 和 ( 1- 2A )置信区间分析, 以评价 2种制剂的生物 等效性。 2 结果 2. 1 方法的专属性