恶性黑色素瘤脑转移治疗进展

全脑放疗：多发脑转移
优点：姑息减症； 缺点：作用有限 中位OS：3.8-4.6m2
其他：
化疗、靶向、免疫 治疗等等
1. Skibber JM, et al. Ann Surg Oncol. 1996 Mar;3(2):118-23. 2. Radbill AE, et al. Cancer. 2004 Aug 5;101(4):825-33.
不同BRAF抑制剂疗效比较
BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率~50%，PFS时间5~6m ➢有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍
BREAK-MB临床研究：
• 研究设计：
入组标准：
BRAF V600E/K突变
脑转移
既往未接受MEK/BRAF 抑制剂治疗
排除标准：
脑膜疾病 症状加重需激素加量
影像学特点
➢MRI比CT更敏感 ➢部位：80%大脑，15%小脑和脑膜，5%脑干 ➢通常明显强化 ➢伴有明显水肿或出血
黑色素瘤脑转移的局部治疗
手术：1. 浅表孤立病灶
2. 患者一般情况好 3. 颅外病灶已控制 4．年龄 < 65y；
优点：病理；缺点：创伤 中位OS: 6m1
立体定向放疗:孤
立病灶<5个 优点：创伤小/局部 控制率高(81%2） 缺点：症状短期内可 能加重 中位OS：4.617.7m2
A组（n=89）：既往未行 脑部治疗
B组（n=83）：既往行 脑部治疗
Dabrafetinib 150mg Bid
主要终点指标： 观察者评估颅内病灶疗效（OIRR） 次级终点指标： ORR、DoR、PFS、OS
Long GV et al. Lancet Oncol 2012; 13: 1087–95
Vernon K Sondak. Discussion: Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010, ASCO plenary session
2015年黑色素瘤诊治指南
2015年黑色素瘤诊治指南
• 化疗药物:
➢ DTIC/TMZ, PTX,Nab-PTX, Fotemustine, DDP/CBP
•
1.Harrison BE, et al. J Clin Oncol. 2003,26:354 2.Majer M,et al.Cancer. 2007,110:1329
黑色素瘤脑转移的高危因素
男性
2581例黑色素瘤脑转移患者2：
1
----39%为首发转移病灶；61%为继发转移病灶
----厚度厚、溃疡、有丝分裂率高≥危1因/m素m2易出现脑转移(P=0.0001) 其中厚度较薄、有丝分裂率为0/(一mm般2易认表识现）为首发转移(P=0.01)
原发灶浸润较 深且伴溃疡
原发粘膜或头 颈部
1.Majer M,et al.Cancer. 2007,110:1329 2 Ma MW. J clin Oncol，2011 ASCO meeting Abs#8560
黑色素瘤脑转移特点
临床特点：
➢无症状: MRI或CT发现 ➢颅压增高表现 ➢出血导致突发卒中(“Tumor TIA”)
vemurafenib 950mg Bid
主要研究终点: 药物安全性 次要终点： ORR，PFS，OS
Dummer R,et al. Eur J Cancer. 2014 Feb;50(3):611-21
瘤活性，包括有多发脑部病灶患者
福莫司汀治疗黑色素瘤脑转移的疗效明显优于DTIC，但延迟性骨髓抑 制较重
1.Sanjiv S, et al. J Clin Oncol . 2004; 22:2101-2107 2. M.F. Avril, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 15；22(6):1118-25
研究结果：
V600E 突变治疗疗效 （A组）
V600E 突变治疗疗效 （B组）
A组： ORR 38% DCR 80%
B组： ORR 31% DCR 83%
Vermurafenib临床研究：
病理证实的IV期恶性黑色素瘤伴脑转移， 有症状，需要激素治疗，无法手术, BRAF V600E/K突变 既往局部治疗失败 n=24
——
个体化靶向治疗
黑色素瘤发生发展的信号通路
MAPK通路已被充分研究：KIT/RAS/RAF/MEK PI3K-AKT-mTOR通路
BRAF基因
பைடு நூலகம்国人BRAF基因突变率：25%
白种人BRAF基因突变率：40%~60%
IF=5.53
Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.
黑色素瘤脑转移内科治疗进展
斯璐 北京大学肿瘤医院
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黑色素瘤脑转移概述
黑色素瘤脑转移概述
概况：
• ----黑色素瘤脑转移发生率高 • ----诊断的Ⅳ期黑色素瘤中30%有脑转移 • ----还有34%在治疗过程中发生脑转移 • ----尸检率：90％的Ⅳ期黑色素瘤 • ----中位生存：2-4m • ----占黑色素瘤患者死亡原因的25-50%
化疗药物的疗效
达卡巴嗪：国内一项II期多中心研究结果
➢ ORR: 3.7%；SD: ~30% ➢ PFS: 1.5月
CL, Cui…J Guo. Molecular Therapy, 2013
其他新药物新方案的研究探索
国外的Meta分析 ➢ 70项多中心II期临床研究，2100例患者，均未超越DTIC
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黑色素瘤脑转移的循证医学证据
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化疗
脑转移的化疗研究
药物
有无放疗 疗效
替莫唑胺1
无
N=151
初治: 7% (稳定：29%) 复治: 1%(稳定：18%)
替F莫ot唑e v胺s 治DT疗IC黑2 色素瘤脑无转移能够被较好Fo地te耐: 1受5%
N=42
DTIC: 5.3%
以替莫唑胺为主的联合治疗用于治疗黑色素瘤脑转移显示出中度抗肿
黑色素瘤脑转移有神药？
黑色素瘤脑转移的治疗
多学科参与的综合治疗！
➢ 神经外科、神经内科 ➢ 肿瘤内科、放疗科 ➢ 康复科、心理科、疼痛科
晚期黑色素瘤-化疗时代
化疗药物的疗效
达卡巴嗪：化疗金标准，30多年地位无动摇
➢ 国外数据：meta分析有效率8%，PFS 1.7月 ➢ 国内数据：DTIC vs DTIC+恩度