高强度聚焦超声治疗中空化效应的进展

2011年1月中国医学物理学杂志Jan．,2011第28卷第1期Chinese Journal of Medical Physics Vol．28．No．1高强度聚焦超声治疗中空化效应的研究进展
李全义，李付长（深圳武警边防医院，广东深圳518019）
摘要：高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound,HIFU）作为一种新技术已经成功的应用于临床治疗，其治疗机制一直是研究热点。

本文就HIFU治疗中空化效应进行综述。

关键词：高强度聚焦超声；空化
DOI编码：doi：10.3969/j.issn.1005-202X.2011.01.026
中图分类号：TB556文献标识码：A文章编号：1005-202X（2011）01-2426-04
Advancement in Cavitational Effects of High Intensity Focused Ultrasound During Thareputics
LI Quan-yi,LI Fu-chang
(Shenzhen Frontier Armed Police Hospital,Shenzhen Guangdong518029,China)
Abstract：High intensity focused ultrasound(HIFU)as a new technology has been used in clinical practices.The mechanism is one of the hot points in research.Cavitation was reviewed in this paper.
Key words:high intensity focused ultrasound;cavitation
前言
高强度聚焦超声（high intensity focused ultra-sound，HIFU）作为一种治疗肿瘤的新方法已经得到临床的认可。

HIFU主要是利用超声波良好的组织穿透性、方向性，在机体组织内汇聚形成高强度声场，利用超声波的瞬态高温效应、空化效应和机械效应等破坏焦域处靶组织，从而可达到治疗或外科“切除”病灶的目的[1]。

早期，人们认为在HIFU治疗中应该尽量避免空化的发生，以防止造成边界的不确定[2]，但第二届ISTU之后，基于中国在HIFU临床应用的大量研究成果，证明了空化参与的HIFU治疗是更为有效可取的治疗方案，并且相关的生物检测已经证明，HIFU治疗肿瘤是热效应与空化效应等共同作用的结果[3]。

本文就HIFU治疗中的空化进行综述。

1空化发生的机理
超声空化是指液体中存在的微小气泡在超声波作用下产生的振荡、膨胀、收缩以至内爆等一系列动力学过程。

空化效应是集聚能量的一种有效方式。

它能把声场中低能量密度变换为气泡内部及其周围高能量密度。

能量被聚焦到极小的体积内，在气泡爆裂和振动时产生强烈的作用，并能引起机体、细胞以及微生物的损伤和破坏。

空化泡崩溃时还伴随有声致发光、冲击波及高速射流等现象的发生。

HIFU场中空化泡群结构的空间分布特征显示，空化泡群首先出现在焦区，然后在焦域后的区域内形成，最后在焦点前方区域(靠近换能器的区域)形成卒化泡群，并且该空化泡群的结构在一定声功率范围内保持稳定，当空化气泡群出现在组织边界时为圆锥状结构，但远离组织边界时为冠状[4，5]。

2空化对HIFU治疗中热效应的影响
在HIFU治疗过程中，往往伴随有气泡的活动。

气泡可以将声能集中起来，可以将之转化为机械、热、化学并滋生高次谐波。

在不同的临床情况下，气泡和
收稿日期：2010-05-20
作者简介：李全义（(1985-），男，甘肃天水人，汉族，硕士，研究方其超声治疗。

E-mail：liquanyi-007@。

空化效应对临床治疗的作用褒贬不一[6]。

2.1空化对热的影响
WATANABE等[7]对HIFU治疗当中的热效应和空化行为之间的关系进行了研究，认为声场中振动的空化泡对热的扩散和能量的转换具有重要的作用，并且造影剂可以有效的增强空化作用，当微泡爆破后形成了新的空化核，进而产生持续的空化效应并伴随产生大量的热能。

Khokhlova,V.A等[8]通过有限幅值声波传播模型数值模拟与实验研究HIFU在PAA凝胶体模中损伤形成的机制，发现在声功率为32W时，空化和非线性加速了损伤初期形成。

Yang X等[9]用非线性动力学模型研究了聚焦超声作用下气泡对热效应的影响，发现声空化会在局部引起比热效应更大的热能量沉积。

Yukio Kaneko等[10]利用热电偶测量焦域的温升，同时用高速相机观察微泡的变化，研究了热效应与微泡状态变化的关系，证实了HIFU作用时微泡的状态变化和组织的温升一致。

Caleb H.Farny等[11]用PCD对HIFU辐照过程中的空化进行了探测，发现在HIFU能量一定的情况下，焦点处气泡活动减弱的同时焦点前方气泡的活动会增强。

他们的研究表明，气泡的对声波传递的屏蔽和由于组织温度升高带来的气泡发射信号的减少都是造成这种现象的主要原因。

瞬态空化泡对升温贡献的减小可能会使得它们作为提高升温效应的来源的作用失效。

2.2空化引起的非线性
HIFU辐照过程中空化气泡的爆破会释放出射流及其冲击波，Gail ter Haar[12]指出HIFU杀死细胞的主要机制为热机制，非线性产生的高次谐波是产生热的主要原因。

Chavrier F等[13]利用经典的“生物传热方程（BHTE）”模拟高强度聚焦超声在空化气泡存在时所导致的损伤，发射功率增加时，损伤会向换能器方向移动，其形状与体内试验一致。

HIFU治疗的一个关键技术之一是如何利用声焦域（AFR）在很短的时间内产生一个大小形态可控的生物学焦域（BFR）。

如果单纯的增加HIFU辐照强度是不能解决这一问题的，而且会引起生物学焦域从椭球型变成“蝌蚪”型。

Coussios CC等[14]认为如果采用大振幅高强度聚焦超声，气泡的增长会不稳定，并向换能器方向移动，产生焦域前的损伤。

A.Murillo等[15]利用超声造影剂（U-CA）来增加治疗深度。

结果表明，当含有UCA的凝胶模型沿换能器声束轴方向产生衰减梯度时会产生大范围的热损伤。

Tung YS等[16]将微泡添加在仿组织体模中，采用HIFU辐照，发现随着微泡浓度的增加，HI-FU所致损伤点从椭球型逐渐变成蝌蚪型、三角形，并且损伤点向换能器方向移动。

Vera A.Khokhlova等[17]通过线性损伤试验，超压试验和对线性和非线性声场及温度场的模拟的结果显示，用B超监控HIFU治疗时产生的高回声，组织损伤形状从雪茄型变为蝌蚪型，朝向换能器方向损伤的增加和焦域屏蔽层的产生都是因为凝胶模型中的气泡沸腾而不是空化作用。

实验表明空化和非线性超声传播加速了损伤。

3空化与监控
超声具有成像速度快、价格低廉、易于HIFU兼容等优点，B超监控HIFU治疗已经成功的应用于临床。

由于HIFU治疗后靶组织的背向散射系数发生了改变，使得回声增强从而进行疗效评估的，这一现象通常是由空化气泡的散射引起的，随着时间的推移，增强的灰度值会逐渐减弱甚至消失，组织的某些声学特性（如衰减、非线性等）和弹性力学特性，在HIFU 照射后发生了较为明显的改变，可用于监控成像及损伤评价。

te Haar最早用二维实时超声在离体猪肝上检测到HIFU损伤病灶，发现靶区为强回声，认为B超可作为HIFU治疗的监测工具[18]。

Yang等[19]人的研究也证实了这一点。

Vaezy等[20]认为声像图上观察到焦点处强回声点与HIFU作用时间及声强有关，这都为超声监控HIFU提供了理论依据。

重庆医科大学超声研究所对此做了较为详细的研究，结果表明HIFU热消融靶区回声增强（表现在灰度增大）主要有三方面的原因：①HIFU致靶组织发生凝聚性坏死，组织结构发生改变，形成新的界面；②HIFU热效应使辐照区域产生瞬态高温，组织液沸腾气化而产生大量气泡；③声空化效应产生大量微气泡，形成空气界面，这是HI-FU辐照后即刻出现团状强回声的主要原因，当HIFU 辐照剂量增大，焦域温度达到60℃~100℃时，病理检查有明显的空化效应发生[21]。

Rabkin BA等[22]研究了HIFU治疗中的回声增强和空化现象，通过对体内组织中发生的空化的被动探测表明瞬态空化在回声增强前的0.5s内发生，而离体组织中空化的被动探测则表明瞬态空化在回声增强特别是HIFU焦域温度迅速升高到110℃之前的1~2个脉冲内出现。

这表明在HIFU焦点处回声增强伴随这气泡的出现，而且空化发生后组织迅速会达到沸腾。

并认为回声增强是由空化形成的气泡产生或与空化引起的组织沸腾有关。

Brian A Rabkin等[23]的研究结果也表明在HIFU辐照过程中声像图出现的强回声区伴随有稳态空化的产生，并且认为空化对HIFU治疗中组织损伤的检测具有指导意义。

T.Douglas Mast等[24]对超声热消融过程中空化、回声和温度进行了细致的测量和分析。

他们的研究表明，温度、平均灰度值、空化都随着超声消融时间而逐渐增高，并在组织发生沸腾和气化时达到最大。

其中，空化所引起的声发射中的宽带成分与声压和消融速率密切相关，低频声发射与组织沸腾和气化密切相关，因此它们连同平均灰度值，可以作为监控超声消融的有效途径。

4空化增效
诸多研究已经证明了微泡造影剂可以作为HIFU
治疗中的增效剂使用，当微泡进入到靶区组织时，微泡使得空化核数目增加，空化阈值降低，在HIFU辐照过程中增强了空化效应，提高组织的损伤效率。

Fry[25]等肯定了HIFU治疗过程中空化效应的存在以及其对细胞超微结果的破坏作用。

Yu等[26]通过对40只新西兰兔肾脏的研究发现，注射微泡造影剂组其HIFU 治疗效果明显比对照组增强，其组织坏死率较对照组增加了3.1~3.4倍，且病理证实两组焦域内均无存活组织，他认为微泡经血液循环进入肾脏后能迅速改变组织的声学环境，由于微泡增加了HIFU的能量沉积，提高了温升，同时易化了空化的发生，因而能够提高HIFU治疗效率，缩短治疗时间，同时有利于深部组织的处理。

Binh C.Tran等[27]研究了造影剂联合HIFU对狗肾脏组织损伤阈值，发现HIFU联合微泡单次短时间的HIFU辐照能够有效的引起犬肾损伤，微泡造影剂（Optison）能够降低引起损伤的辐照声强以及辐照时间的阈值。

KENJI TAKEGAMI[28]分别在离体和活体组织中研究了微泡造影剂和红细胞组合对HIFU对组织损伤效率，发现原位的红细胞浓度是超声引起的加热和靶区坏死的重要因素；红细胞量多的情况下，焦点处加热和热切除的效率更高；在没有那么多红细胞的情况下，加入UCA能够增加HIFU的加热和热切出效率。

Wen Luo等[29]研究了微泡超声造影剂SonoVue对HIFU切除活体兔肝组织的增效作用。

5只试验兔随机分为3组，第1组每只动物静脉注射0.2mL SonoVue（2mL生理盐水稀释），第二组每只动物注射等量的生理盐水，第3组动物不注射。

麻醉后开腹，注射后30s给予HIFU辐照，辐照时间为2s，声功率为600W，HIFU辐照后，处死动物，取出标本，测量凝固性坏死的体积，光镜以及电镜观察坏死组织。

研究发现SonoVue能够增强HIFU治疗效率，提示微泡造影剂可能能够提高HIFU治疗效率。

5结束语
随着HIFU技术的不断发展和临床上取得的研究进展，对空化的研究已经成为一个不争的研究热点，除上述研究外，各类研究层出不穷，如利用空化进行药物投递以及组织摧毁术等，均显示出空化的应用前景，但在HIFU治疗中空化效应、热效应、机械效应等协同相互作用，对空化的研究涉及到气泡动力学、生物传热学、生物医学等多学科的相互交叉，如何有效的利用空化进行治疗，目前的研究尚处于探索阶段。

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