维生素及吡啶下游产品合成路线

目录

1. 维生素合成工艺 (2)

1.1维生素A (2)

1.1.1实验室合成过程 (4)

1.2 维生素B3 (8)

1.2.1维生素E烟酸酯合成 (8)

1.2.2烟酸肌醇酯合成 (9)

1.3 维生素B6、B12 (10)

1.4维生素C (10)

1.4.1提取 (11)

1.4.2转化 (12)

1.5 维生素E (14)

1.5.1三甲基氢醌的合成 (15)

1.6 维生素K3 (17)

1.6.1 β-甲基萘氧化法 (17)

1.6.2甲苯醌法 (17)

1.6.3新工艺的探索 (18)

1.7 叶酸 (18)

1.7.1叶酸制法/工艺 (18)

1.7.2 实验室合成路线 (19)

1.8 其他维生素及下游应用 (20)

1.8.1烟酸/烟酰胺下游应用 (20)

1.8.2 其他维生素 (20)

2.吡啶下游产品的合成工艺 (21)

2.1 2-氯-3氰基吡啶 (21)

2.2 2-氯烟酸 (23)

2.3 其他吡啶下游产品 (27)

专利到期情况 (29)

1.维生素类 (29)

2.吡啶类 (30)

3.生物发酵类 (30)

维生素及吡啶下游产品合成路线

1.维生素合成工艺

1.1维生素A

常用的维A衍生物是其烷基酸酯，如乙酸酯、丙酸酯、棕搁酸酯等。其中以乙酸酯最具代表性，世界上各大公司的产品均以维A乙酸酯为主。目前合成维生素A乙酸酯主要采用三种不同的技术路线。

A. Roche公司的C4+C6路线主线

由β-紫罗兰酮开始，其反应式如下：

优点：这种方法工艺成熟，收率稳定，反应中各中间体的立体异构比较清楚，易于精制成结晶或纯品。

缺点：所需原料达50多种，反应步骤长，固定投资大，且为串联反应，不易于生产控制，另外六碳醇的安全生产上尚存在问题。对Roche公司的路线进行的小改进工作一直在进行。

B.BASF公司的C15+C5路线

其反应过程如下：

优点：本法路线短、工艺简单、收率高、成本低，有进一步取代Roche法的趋势。

缺点：操作中的乙炔化、低温及无水等较高技术要求仍不能避免。原料三苯基磷价格较贵，生成难于分离的副产物。

C.Rhone-poulene公司的技术路线

以砜类化合物中间体为特征。将C15砜在叔丁醇钾作用下和C5醇乙酸酯的卤化物反应，再脱去苯磺酸基得到维生素A。中国专利(CN1363553A)

其反应过程如下：

1.1.1实验室合成过程

(1)缩合反应

制备维生素A乙酸酯在1000 ml四口瓶中，将1,3-二双键十五碳膦酸酯164 g (含量93.5%，0.451 mol)溶解于甲苯(200 ml)中，并将溶液冷却至-35℃。在-35℃，用大约30分钟时间，将叔丁醇钾粉末60 g (0.54mol) 在甲苯(200 ml) 和二甲基甲酰胺(200 ml) 的混合物中的溶液和五碳醛82 g(含量93.5%,0.54 mol) 在甲苯(100 ml) 中的溶液同时滴加到前面的冷却液中。加入完毕后，将反应物在同样温度下搅拌5分钟，接着加水200 ml将混合物分为2层。有机层用水120 ml洗涤两次，减压蒸掉溶剂得到棕色油状物163 g。

(2)精制

向500 ml三颈瓶中加入上步得到的V A粗品163 g (210.3万IU)，加入乙醇150 g并搅拌升温溶解，加活性炭2 g，搅拌于55℃脱色l小时，过滤后转到另一500 ml三颈瓶中。搅拌冷却至-20℃析出结晶，搅拌大约30分钟，过滤分离所得结晶。减压干燥得到淡黄色结晶101 g，将所得结晶，结晶收率80.6%。母液减压浓缩干后得棕色透明液65 g。其转化率为87%。

优点：新方法减少了一步重排反应，降低了成本，简化了工艺，使总收率(以

脱氢芳樟醇为起始原料)提高了25%，由原来的29.1%提高到36.4%，在维A衍生物的合成中具有重大意义。

1.1.1.1 2,4位二双键的十五碳膦酸酯

2,4位二双键的十五碳膦酸酯是本工艺合成维生素A的关键中间体。它的最主要的制备方法是由1,3位二双键的十五碳膦酸酯或1,4位二双键的十五碳膦酸酯重排得到的，如下图所示。

而1,3(或l,4)位二双键的十五碳膦酸酯是由相应的十四碳醛(2位或3位双键)与偕二膦酸酯经wittig-Horner反应得来的。中间体2位双键十四碳醛是由β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成的，如下图：

中间体3位双键十四碳醛是由β-紫罗兰酮与甲基锍翁盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到的，而且此3位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2位双键十四碳醛，如下图：

其中对Darzens缩合反应由酮制备醛，国内外己有大量的研究，近几十年来工艺改进的报道很少。

实验室合成路线是：β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下,经Darzens缩合反应合成2位双键十四碳醛，十四碳醛再与偕二膦酸酯经wittig-Horner反应制得1,3位二双键的十五碳膦酸酯，然后重排变成2,4位二双键的十五碳膦酸酯。如下图：

1.1.1.2十四碳醛合成

将1份β-紫罗兰酮和1.75份氯乙酸甲酯放在下面，于-27℃滴加1.75份的甲醇钠溶液，水解脱羧温度45℃，可以得到93%含量的产品十四碳醛，收率87%。

1.1.1.3偕二膦酸酯合成

Arbuzov方法反应式:

用二溴甲烷时，采用合适的加料方式（将二嗅甲烷溶于适量的亚膦酸三乙酯中滴加效果更好）和较高的温度有利于反应进行，收率可达85%。

1.1.1.4五碳醛合成

五碳醛是wittig-Horner法合成维生素A的关键中间体，以异戊二烯为原料的工业合成路线，经氯醇化、酯化重排、甲酯化、醇解、氧化五步反应制得五碳醛，其总收率可以达到50.5%。

1.1.1.5 1,3位二双键十五碳膦酸酯合成

1,3位二双键十五碳膦酸酯是由十四碳醛与偕二膦酸酯通过Horner反应缩合制得的，氢化钠为碱性缩合剂，反应式：

在1000 ml三口瓶中加入200 ml甲苯和22 g氢化钠(充氮保护)，搅拌于20℃-30℃滴加160 g偕二膦酸酯，放出大量氢气，溶液逐渐变得透明。滴完后于30°保温半小时，再于20℃-30℃滴加110.5 g十四碳醛，滴好后30℃保温1小时，加水200 ml洗，分去水层后蒸去溶剂甲苯，即得产物十五碳膦酸酯164 kg(含量93%，0.448 mol)收率90.1%。重排反应制备2,4二双键的十五碳膦酸酯，反应式：