浅谈对氟伏沙明的认识

❖撤药和中毒综合征：妊娠7-9个月服用ＳＳ ＲＩ，30%的新生儿有撤药综合征。表现一过 性极度烦躁不安、激惹、过度哭闹、睡眠困 难和心动过速；也可出现中毒综合征，表现 锥体外系症状、呼吸窘迫、进食时发绀、黄 疸、低血糖等。
西平 替 普帕 西西 沙林酮 贝汀 法他
汀
林 兰明 汀酞 明
胺
辛酮
普
兰
2012年发表的一篇综述，比较了目前常用的抗抑郁药物对体重的影响
Dent R, et al. PLoS ONE 2012; 7(6): e36889
氟伏沙明对性功能影响较小
在 病 人 中 发 生 的 百 分 比
安慰剂 米氮平 氟伏沙明 艾司cit 度洛西汀 氟西汀 帕罗西汀 西酞普兰 文拉法辛 舍曲林
治疗与应用
❖强迫症 加拿大收生部门批准氟伏沙明治疗强迫症。 内部比较：Askerman等对安慰剂-对照试验的 再分析发现，7项氯丙咪嗪试验的Y-BOCS分比 安慰剂纯下降8.19分，4项氟伏沙明试验的纯 下降4.84分，舍曲林纯下降2.47分，3项氟西 汀试验线下降1.61分,提示抗强迫效应：氯丙 咪嗪>氟伏沙明>舍曲林>氟西汀。
一项Meta分析，选取2008年7月前进行的观察“服用抗抑郁药物单药治疗后性功 能障碍发生情况”的研究，分析治疗后出现性功能障碍的比例
J Clin Psychopharmacol 2009;29: 259Y266
氟伏沙明较少引起焦虑及激越症状
1,2
1-1.5%
3
3-4%
1,4
4-6%
1,5
5-8%
NE摄取阻断可能的临床结果是： 震颤 心动过速 性功能障碍 直立性低血压
Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482–491
氟伏沙明对体重影响小
kg
治 疗 前 后 的 体 重 变 化 （ ）
帕米 阿 西氯 度艾 氟舍曲 吗氟 文安
罗氮 米 酞米 洛司 伏曲唑 氯西 拉非
6
2.3-11.2%
1
15-19%
1. Kasper S, Heiden A. Hum Psychopharmacol 1995;10:S163-172.
4. 舍曲林说明书
2. Wagner W, Zaborny BA, Gray TE. Int Clin Psychopharmacol. 1994;9(4):223-7. 5. Sheehan DV, Burnham DB, Iyengar MK. J Clin Psychiatry. 2005;66:34-40.
改善睡眠质量同时 对白天行为影响小 （Sleeping）
1. Stahl S M. Essential Psychopharmacology[M]. 2000:235-237. 2. Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91. 3. von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.
抑制褪黑素降解 CYP 2C193
5HT2C NR
氟西汀 I SRI
CYP 2D6 CYP 3A4
m-ACh
NRI
帕罗西汀 SRI
NOS CYP 2D6
1. Stahl S M. Essential Psychopharmacology[M]. 2000:235-237. 2. Westenberg HG. Int J Clin Pract. 2006;60(4):482-91. 3. von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.
DRI
舍曲林
SRI
西酞普兰 SRI
一、5-HT再摄取的作用
氟伏沙明
氟伏沙明
SRI
抑制5-HT再摄取
选择性5-HT回收抑制剂阻断5-HT回收的强度 依次为帕罗西汀>艾司西酞普兰>舍曲林>氟西汀>西 酞普兰>氟伏沙明
❖ 氟伏沙明拟5-HT相对五朵金花里面较弱，但仍有高 度选择性抑制5-HT再摄取作用。
降低药物的清除率
❖氯氮平主要经1A2酶代谢，次主要经3A4和 2C19代谢，次要经2D6和2C9代谢。
❖奥氮平主要经1A2酶代谢，次主要经2D6和 2C19和2C9，次要经3A4代谢。
❖心得安主要经1A2和2D6酶代谢,部分经2C19 代谢。
❖阿普唑仑主要经3A4代谢，次要经2C19代谢 。
四、对其它受体的亲和力
一项动物研究，使用ICR小鼠(n=8-14)进行大理石掩 埋行为测试（一种强迫症的动物实验模型），结果显 示：氟伏沙明可显著减少强迫行为，这种作用可被σ1 受体抑制剂BD1047抑制（**P<0.01 vs 空白对照 #P<0.05 vs氟伏沙明单药治疗）
Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482–491 Eur J Pharmacol. 2007 Jun 1;563(1-3):149-54.
不良反应
❖拟5-ＨＴ能 激动5-ＨＴ1Ａ受体：ＳＳＲＩ抑5-ＨＴ
回收，增加5-ＨＴ水平的强度依次为：帕罗 西汀〉艾司西酞普兰〉舍曲林〉氟西汀〉西 酞普兰〉氟伏沙明。激动5-ＨＴ1Ａ受体，可 抑制快眼动睡眠，引起睡眠片断（睡眠不连 贯）。
不良反应
❖激动5-ＨＴ2Ａ受体：可抑制ＤＡ释放，引 起：儿童、青少年自杀；不宁腿综合征；额 叶动力缺乏；锥体外系反应；高催乳素血症 ；出汗。
❖ Sigma-1受体亲和力比较：
氟伏沙明>舍曲林>其他氟西汀>西酞普兰>帕罗西汀
氟伏沙明通过激动Sigma-1受体治疗强迫症
氟伏沙明是σ1 受体亲和力最高的SSRI
SSRIs σ1 受体的亲和力
(σ 1/ σ 2 Ki ratio)
氟伏沙明激动σ1 受体改善强迫行为
帕罗西汀 西酞普兰 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明
Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482–491
SSRIs中与M1受体亲和力最低
抗抑郁药物与M1受体的结合力（IC50值）
氟伏沙明 文拉法辛 西酞普兰
氟西汀 舍曲林 帕罗西汀
34000 11000 5600 3100 1100Biblioteka Baidu210
抗胆碱能可能导致：
口干 便秘 性功能障碍 心动过速 视力模糊 尿潴留 疲劳 精神错乱
❖ＳＳＲＩ抑制ＮＥ回收的程度由大到小依次 为：帕罗西汀〉氟西汀〉舍曲林〉氟伏沙明 〉西酞普兰〉艾司西酞普兰。
作用：焦虑和行为激活；升高血压；此 处值得提到的是氟西汀最易感焦虑，发生率 10%-15%。
对性功能的影响
❖早泄：ＳＳＲＩ拟5-ＨＴ能，通过激动5-Ｈ Ｔ2Ａ受体而抑制射精。Waldinger等研究报 告，ＳＳＲＩ延长射精潜伏期，其程度依次 为：帕罗西汀476秒〉氟西汀211秒〉舍曲林 117秒〉氟伏沙明55秒〉安慰剂18-29秒。
抑制褪黑素降解
1、独特的褪黑素降解抑制作用
CYP1A2 CYP2C19
乙酰羟色胺
褪黑素
CYP1A2
6-羟基褪黑素
褪黑素经肝脏代谢为6-羟基褪黑素（主要）和乙酰羟色胺 人体肝脏的体外研究发现：氟伏沙明可完全抑制6-羟基褪黑素形成，部分抑制乙酰羟色胺形成
Härtter S, et al. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21(2): 167-174
改善夜间睡眠质量 对白天行为影响小
2、其它通过P450酶的作用
❖氟伏沙明重度抑制1A2酶和2C19酶,中度抑制 3A4酶和2C9酶,轻度抑制2D6酶
❖通过对上述酶的作用，影响血药浓度。（提 高风险？OR 经济用药？）
主要经1A2酶代谢的专科药物有：氯氮平、奥 氮平、三环抗抑郁药、度洛西汀、米氮平、 卡马西平、心得安。
治疗抑郁症状 治疗强迫症状 改善焦虑症状
二、 激动Sigma-1受体
氟伏沙明
激动Sigma-1受体
氟伏沙明
SRI
❖ 与Sigma-1受体亲和力高，激动Sigma-1受体， 提高对强迫症状的控制。
❖ 原理评论：强迫症5-HT能低下，多巴胺升高。 SSRI升高5-HT能，抗强迫，其中氟伏沙明和舍 曲林还激动与Sigma-1受体，增加谷氨酸能，后 者抗DA能，进一步抗强迫。但舍曲林又阻断DA 回收，拟DA能，有致强迫因素，故抗强迫效果 不如氟伏沙明。
生殖效应
❖致畸：大规模研究证明，妊娠妇女服用氟伏 沙明，胎儿不增加重性致畸率。美国ＦＤＡ 将氟伏沙明归为Ｃ类妊娠药，Ｃ类妊娠药物 是指致畸危险性不能被排除。妊娠4个月以后 服药，只可能引起行为畸形。
❖早产和流产：ＳＲＩ增加5-ＨＴ能，5-ＨＴ 引起子宫血管收缩，子宫肌肉收缩，引发胎 盘早期剥离，引发早产，早产倾向减轻出生 体重。严重导致流产（相对危险性1.45）
1. Am J Psychiatry. 1996;153(3):414-6. 2. CNS Spectr. 2005;10(4):319-323. 3. Aging. 2008 ; 25(8): 631–647.
三、主要抑制P450酶的1A2,2C19
氟伏沙明
SRI
CYP 1A2
CYP 2C193
❖强迫谱性障碍
1、疑病症：Fallon等（2003）一项开放标 签试验给18例疑病症病人以ＣＧＩ“许多改 善”定义为有效，２周安慰剂清洗期间4例脱 落，14例服用氟伏沙明治疗12周，治疗推进 分析的有效率为57%（8/14），至少完成6周 试验的病人有效率73%（8/11）。
强迫谱性障碍
2、抠皮肤：抠皮肤是对健康皮肤过度的抠 抓或挤压，或习惯性抠抓已损害的皮肤，导 致大量疤痕，一项12周开放试验显示，14例 抠皮肤患者服用氟伏沙明有效。
3. 西酞普兰说明书
6. 文拉法辛说明书
有精神病性作用，增 加控制治疗的疗效 （Sigma-1）
激动Sigma-1受体
氟伏沙明
快速有效改善抑郁 焦虑强迫症状 （SSRI）
SRI 抑制5-HT再摄取
与其他受体亲和力低
安全性高，尤其是对性 功能影响小，药源性激 越少， 对认知损害小 （Safety）
CYP 1A2 抑制褪黑素降解 CYP 2C19
❖5-ＨＴ综合征。（三兴奋） 1、精神兴奋；2、运动兴奋；3、植物神经 兴奋
❖拟ＤＡ能效应：ＳＳＲＩ抑制ＤＡ回收依次 为：舍曲林〉帕罗西汀〉氟西汀〉西酞普兰 〉氟伏沙明〉艾司西酞普兰。
拟ＤＡ能易感精神症状、改善警觉和认 知，增加胃肠蠕动，引起轻度腹泻。
❖拟去甲肾上腺素（ＮＥ）能效应：ＳＳＲＩ 阻断5-ＨＴ回收的选择性是相对的，多少还 阻断ＮＥ回收。
氟伏沙明治疗精神病性抑郁
既往研究中，氟伏沙明的有效率约为80%，接近ECT治疗的有效率
100 有
效 90 78.6-84.2
86
率 %
80
70
60
58.3
50
46
44
40
30
20
10
0
氟伏沙明
帕罗西汀
文拉法辛
去甲替林
ECT
既往不同研究中，药物治疗6周时，不同药物治疗精神病性抑郁的有效率 （有效是指：HAMD 分数<8；没有妄想症状）
与其他受体亲和力低2
氟伏沙明
SRI
CYP 1A2 CYP 2C193
SSRIs中与H1受体亲和力最低
抗抑郁药物与H1受体的结合力（Ki值）
氟伏沙明 帕罗西汀 文拉法辛
舍曲林 氟西汀 西酞普兰
29250 23770 11000
6578 1548
283
抗组胺活性可能导致： 嗜睡
过度镇静 性功能损害 体重增加 记忆和注意力损害 精神运动损害
浅谈对氟伏沙明的认识
氟伏沙明是SSRI 里面五朵金花之一，从 分子结构来看，是唯一 的单环SSRI，其单环结 构化合物相对较小，发
生过敏反应可能性更小 一些。
氟伏沙明
氟西汀
帕罗西汀
舍曲林
西酞普兰
受体作用与机制
激动Sigma-1受体
氟伏沙明
SRI
抑制5-HT再摄取
与其他受体亲和力低2
CYP 1A2
记忆损害 注意缺陷 眩晕
Int J Clin Pract, April 2006, 60, 4, 482–491
SSRIs中与NE受体亲和力低
抗抑郁药物与NE受体的结合力（IC50值）
西酞普兰 去甲基西酞普兰
氟伏沙明 文拉法辛
氟西汀 舍曲林 帕罗西汀
6100 740 620 620 370 160 80
氟伏沙明升高褪黑素水平与自然节律完全一致
一项随机，双盲，自身对照研究，入 组7名健康志愿者，间隔6-8天随机给 予 氟伏沙明、西酞普兰或安慰剂 （16:00给药）
von Bahr C. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):123-7.
❖ 抑制褪黑素降解，提高体内天然褪黑素水平