镇吐药

第二节
止吐药 5
早年的研究
• 七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺可对抗 顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐
• 甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂 –镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 • 揭示了抗癌药物的致呕机制和 5-HT3 受体拮抗剂的 对抗药物导致的呕吐的作用机制
第二节 止吐药 6
5-HT3受体拮抗剂
第四节
乙素
醇甲
肝胆疾病辅助治疗药物 37
五味子丙素
α体
γ体
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 38
联苯双酯
4, 4′-二氧基-5, 6, 5′, 6′-二次甲二氧-2, 2′-二甲 酸甲酯联苯
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 39
联苯双酯的作用
增强肝脏解毒功能，减轻损伤，促进肝细胞再生
远期疗效不巩固，停药后部分患者转氨酶上升，
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 33
发
现
• 用现代药学方法
• 研究中药五味子
• 得到的治疗肝炎的药物
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 34
五味子蜜丸和粉剂
• 中医常用的滋补强壮药 • 在 20 世纪 70 年代初，发现五味子蜜丸和 粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转 氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的 症状
Bifendate的代谢途径
去甲苯双酯
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 44
同类药物——双环醇bicyclol
我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝 炎新药
清除自由基，保护细胞膜，保护肝细胞核DNA 免受损伤和减少细胞凋亡
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 45
二、胆病辅助治疗药物
利胆药，促进胆汁分泌及排泄的作用，有利于 胆病的治疗
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 48
1.以下哪个药物的作用机制与5-HT3或5HT4受体无关 A.盐酸格拉司琼 B.莫沙必利 C.托烷司琼 D.多潘立酮 E.盐酸昂丹司琼
49
2.与西沙必利具有相同苯甲酰胺结构片断的 药物是 A.莫沙必利 B.多潘立酮 C.盐酸昂丹司琼 D.甲氧氯普胺 E.盐酸格拉司琼 3.下列哪些是药物多巴胺D2受体拮抗剂类胃动 力药 A.多潘立酮 B.莫沙必利 C.伊托必利 D.盐酸格拉司琼 E.甲氧氯普胺
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 46
熊去氧胆酸
增加胆汁酸的分泌，溶解结石中的胆固醇，用于 治疗胆固醇性胆结石，预防药物性结石的形成
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 47
药物性结石：头孢类、红霉素等抗生素大
部分代谢物经肝、胆排泄，大剂量使用常发 生胆汁淤积，代谢物钙盐易沉积在胆囊中， 易形成“结石核”，诱发结石
先导化合物
酰胺基、甲酸酯基、与环酮基稠合
5-HT
甲氧氯普胺
第二节
止吐药 7
与环酮基稠合
* ——昂丹司琼 奥丹西隆、枢复宁；
*
第一个上市的5-HT3 受体拮抗剂类止吐 药；
R构型活性较大 外 消旋体。
第二节
止吐药 8
吸收与代谢
• 静注或口服
• 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分 布广泛，半衰期为3小时。 • 90%以上在肝内代谢 –代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 –少量羟基化和去甲基代谢物
• 多巴胺D2受体拮抗剂
• 5-HT4受体激动剂
• 胃动素受体激动剂
作用于AchM 受体，使平 滑肌收缩
第三节
促胃动力药 16
多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT4受体 激动剂分类
• 苯并咪唑类
• 苯甲酰胺类
• 苯并呋喃酰胺类
• 吲哚烷胺类
第三节
促胃动力药 17
一、多巴胺D2受体拮抗剂 苯甲酰胺类——甲氧氯普胺
第二节
止吐药11
甲酸酯基——托烷司琼
第二代5-HT3受体拮 抗剂； 用于癌症放疗、化疗 引起的恶心和呕吐
第二节
止吐药12
5-HT3受体拮抗剂的构效关系
芳环+羰基+碱性中心
芳环为活性 必需，与受 体疏水区域 结合
羰基与芳 环共平面
碱性中心多 是位于环内 氮原子，多 为叔胺
连接作用，可以 甲基使亲脂性增加， 为-O-,-NH-,-CH 2 与受体结合力强
继续服药仍有效
临床用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 40
联苯双酯的合成
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 41
鉴
别
• 异羟肟酸铁盐试验显暗紫色
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 42
鉴
别
–后者能与变色酸成紫红色
• 亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛
紫 红 色
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 43
第二节
止吐药 3
止吐药分类——受体选择性
组胺H1受体拮抗剂 乙酰胆碱受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂
5-HT3受体拮抗剂
神经激肽（NK1）受体拮抗剂
第二节
止吐药 4
5-HT受体
5-HT受体分型复杂， 5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4及5-HT7与胃肠道功能有关 5-HT3受体拮抗剂用于止吐， 5-HT4受体激动剂 有促动力作用
50
–毒素、化学药物的损害
–遗传基因缺陷所致代谢障碍
–自身免疫抗体反应异常
• 急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细 胞癌变
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 30
病毒性肝炎
• 发病率高，危害最大
• 治疗肝炎的药物的研究较为落后
至今尚无理想的、特效的、病因性的治疗药 物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生
第四节
二、5-HT4受体激动剂
苯甲酰胺类——枸橼酸莫沙必利
第三节
促胃动力药 26
莫沙必利的代谢
脱-4-氟苄基莫沙必利：5-HT3受体拮抗作用
第三节 促胃动力药 27
莫沙必利
西沙必利：引 起室性心律失 常
第三节
促胃动力药 28
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
29
肝脏病变
• 引起
–病原体感染：病毒、细菌、原虫等，
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 35
“五仁醇”
• 五味子的水煎剂无效 • 果仁的乙醇提取物有降谷丙转氨酶的作用
–其他部分均无效
• “五仁醇”片剂上市
–五味子仁的乙醇提取物制成 –用于临床治疗慢性肝炎 –确有降谷丙转氨酶的作用
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 36
甲素
丙素
寻 找 五 味 子 的 有 效 成 分
第二节
止吐药 9
作用特点
• 强效5-HT3受体拮抗剂
–止吐剂量为甲氧氯普胺有效剂量的1%
• 高选择性
• 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1、α2、β1、胆 碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体 都无拮抗作用
–无锥体外系的副作用，毒副作用极小
第二节 止吐药10
酰胺基——格拉司琼
相比昂丹司琼， 其剂量小，半衰 期长，销量已超 过昂丹司琼
第三节
促胃动力药 23
多潘立酮与甲氧氯普胺比较
• 多潘立酮极性较大，不能透过血脑屏障 • 较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作 用（锥体外系症状） • 止吐活性较甲氧氯普胺小
第三节
促胃动力药 24
“非法药物”多潘立酮（吗丁啉）在国外屡遭警告
长时间大剂量服用可能造成心律失常！心脏骤停！猝死！
第三节 促胃动力药 25
第二节
镇吐药
1
呕
吐
–将食入胃内的有害物质排除，保护人体
• 人体的本能 • 频繁、剧烈的呕吐
–妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱 平衡失调，营养障碍 –发生食管贲门粘膜裂伤等并发症
第二节
止吐药 2
呕吐的对症治疗
• 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症 治疗
–妊娠
–癌症病人的放射治疗
–癌症病人的药物治疗
胃复安，灭吐灵
第三节
促胃动力药 18
临床应用
• 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 • 具有促动力作用和止吐的作用 • 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性 胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消 化不良亦有效 –对反流病效果不佳
第三节
促胃动力药 19
一、多巴胺D2受体拮抗剂
苯并咪唑类——多潘立酮
吗丁啉
第三节 促胃动力药 20
肝胆疾病辅助治疗药物 31
一、肝病辅助治疗药
肝性脑病（HE）又称肝性昏迷，是严重肝病
引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统
功能失调的综合病征，其主要临床表现是意
识障碍、行为失常和昏迷。
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 32
引起肝性脑病的原发病有重症病毒性肝炎、重 症中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪 肝、各型肝硬化、门-体静脉分流术后、原发 性肝癌以及其他弥漫性肝病的终末期，而以肝 硬化患者发生肝性脑病最多见，约占70%。
第二节 止吐药13
第三节
促胃动力药
14
• 促动力药是增强胃肠道收缩，促进胃肠排空， 降低细菌滞留时间，减少溃疡面感染的机会， 抑制胃酸分泌，改善功能性消化不良
• 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病
–如反流症状，反流性食管炎，消化不良， 肠梗阻等 –大都是常见病
第三节
促胃动力药 15
促动力药分类——作用机制
作用特点
• 较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂
–可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促 进胃排空
–增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 –也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力
• 对小肠和结肠平滑肌无明显作用
第三节
促胃动力药 21
多潘立酮的代谢
第三节
促胃动力药 22
多潘立酮的药物相互作用
1.与唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV 蛋白酶抑制剂等显著抑制CYP3A4酶的药物合用 对导致本品血药浓度增加 2.与抗胆碱药合用会拮抗本品治疗消化不良的作 用 3.抗酸剂和抑酸药会减低本品的口服生物利用度