镇吐药

第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 35
“五仁醇”
• 五味子的水煎剂无效 • 果仁的乙醇提取物有降谷丙转氨酶的作用
–其他部分均无效
• “五仁醇”片剂上市
–五味子仁的乙醇提取物制成 –用于临床治疗慢性肝炎 –确有降谷丙转氨酶的作用
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 36
甲素
丙素
寻 找 五 味 子 的 有 效 成 分
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 33
发
现
• 用现代药学方法
• 研究ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药五味子
• 得到的治疗肝炎的药物
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 34
五味子蜜丸和粉剂
• 中医常用的滋补强壮药 • 在 20 世纪 70 年代初，发现五味子蜜丸和 粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转 氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的 症状
50
第二节
止吐药 5
早年的研究
• 七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺可对抗 顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐
• 甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂 –镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 • 揭示了抗癌药物的致呕机制和 5-HT3 受体拮抗剂的 对抗药物导致的呕吐的作用机制
第二节 止吐药 6
5-HT3受体拮抗剂
第二节 止吐药13
第三节
促胃动力药
14
• 促动力药是增强胃肠道收缩，促进胃肠排空， 降低细菌滞留时间，减少溃疡面感染的机会， 抑制胃酸分泌，改善功能性消化不良
• 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病
–如反流症状，反流性食管炎，消化不良， 肠梗阻等 –大都是常见病
第三节
促胃动力药 15
促动力药分类——作用机制
第二节
镇吐药
1
呕
吐
–将食入胃内的有害物质排除，保护人体
• 人体的本能 • 频繁、剧烈的呕吐
–妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱 平衡失调，营养障碍 –发生食管贲门粘膜裂伤等并发症
第二节
止吐药 2
呕吐的对症治疗
• 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症 治疗
–妊娠
–癌症病人的放射治疗
–癌症病人的药物治疗
先导化合物
酰胺基、甲酸酯基、与环酮基稠合
5-HT
甲氧氯普胺
第二节
止吐药 7
与环酮基稠合
* ——昂丹司琼 奥丹西隆、枢复宁；
*
第一个上市的5-HT3 受体拮抗剂类止吐 药；
R构型活性较大 外 消旋体。
第二节
止吐药 8
吸收与代谢
• 静注或口服
• 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分 布广泛，半衰期为3小时。 • 90%以上在肝内代谢 –代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 –少量羟基化和去甲基代谢物
第三节
促胃动力药 23
多潘立酮与甲氧氯普胺比较
• 多潘立酮极性较大，不能透过血脑屏障 • 较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作 用（锥体外系症状） • 止吐活性较甲氧氯普胺小
第三节
促胃动力药 24
“非法药物”多潘立酮（吗丁啉）在国外屡遭警告
长时间大剂量服用可能造成心律失常！心脏骤停！猝死！
第三节 促胃动力药 25
胃复安，灭吐灵
第三节
促胃动力药 18
临床应用
• 中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 • 具有促动力作用和止吐的作用 • 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性 胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消 化不良亦有效 –对反流病效果不佳
第三节
促胃动力药 19
一、多巴胺D2受体拮抗剂
苯并咪唑类——多潘立酮
吗丁啉
第三节 促胃动力药 20
第二节
止吐药 9
作用特点
• 强效5-HT3受体拮抗剂
–止吐剂量为甲氧氯普胺有效剂量的1%
• 高选择性
• 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1、α2、β1、胆 碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体 都无拮抗作用
–无锥体外系的副作用，毒副作用极小
第二节 止吐药10
酰胺基——格拉司琼
相比昂丹司琼， 其剂量小，半衰 期长，销量已超 过昂丹司琼
二、5-HT4受体激动剂
苯甲酰胺类——枸橼酸莫沙必利
第三节
促胃动力药 26
莫沙必利的代谢
脱-4-氟苄基莫沙必利：5-HT3受体拮抗作用
第三节 促胃动力药 27
莫沙必利
西沙必利：引 起室性心律失 常
第三节
促胃动力药 28
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物
29
肝脏病变
• 引起
–病原体感染：病毒、细菌、原虫等，
• 多巴胺D2受体拮抗剂
• 5-HT4受体激动剂
• 胃动素受体激动剂
作用于AchM 受体，使平 滑肌收缩
第三节
促胃动力药 16
多巴胺D2受体拮抗剂和5-HT4受体 激动剂分类
• 苯并咪唑类
• 苯甲酰胺类
• 苯并呋喃酰胺类
• 吲哚烷胺类
第三节
促胃动力药 17
一、多巴胺D2受体拮抗剂 苯甲酰胺类——甲氧氯普胺
–毒素、化学药物的损害
–遗传基因缺陷所致代谢障碍
–自身免疫抗体反应异常
• 急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细 胞癌变
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 30
病毒性肝炎
• 发病率高，危害最大
• 治疗肝炎的药物的研究较为落后
至今尚无理想的、特效的、病因性的治疗药 物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 31
一、肝病辅助治疗药
肝性脑病（HE）又称肝性昏迷，是严重肝病
引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统
功能失调的综合病征，其主要临床表现是意
识障碍、行为失常和昏迷。
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 32
引起肝性脑病的原发病有重症病毒性肝炎、重 症中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪 肝、各型肝硬化、门-体静脉分流术后、原发 性肝癌以及其他弥漫性肝病的终末期，而以肝 硬化患者发生肝性脑病最多见，约占70%。
第四节
乙素
醇甲
肝胆疾病辅助治疗药物 37
五味子丙素
α体
γ体
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 38
联苯双酯
4, 4′-二氧基-5, 6, 5′, 6′-二次甲二氧-2, 2′-二甲 酸甲酯联苯
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 39
联苯双酯的作用
增强肝脏解毒功能，减轻损伤，促进肝细胞再生
远期疗效不巩固，停药后部分患者转氨酶上升，
第二节
止吐药11
甲酸酯基——托烷司琼
第二代5-HT3受体拮 抗剂； 用于癌症放疗、化疗 引起的恶心和呕吐
第二节
止吐药12
5-HT3受体拮抗剂的构效关系
芳环+羰基+碱性中心
芳环为活性 必需，与受 体疏水区域 结合
羰基与芳 环共平面
碱性中心多 是位于环内 氮原子，多 为叔胺
连接作用，可以 甲基使亲脂性增加， 为-O-,-NH-,-CH 2 与受体结合力强
Bifendate的代谢途径
去甲联苯双酯
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 44
同类药物——双环醇bicyclol
我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝 炎新药
清除自由基，保护细胞膜，保护肝细胞核DNA 免受损伤和减少细胞凋亡
第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 45
二、胆病辅助治疗药物
利胆药，促进胆汁分泌及排泄的作用，有利于 胆病的治疗
第二节
止吐药 3
止吐药分类——受体选择性
组胺H1受体拮抗剂 乙酰胆碱受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂
5-HT3受体拮抗剂
神经激肽（NK1）受体拮抗剂
第二节
止吐药 4
5-HT受体
5-HT受体分型复杂， 5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4及5-HT7与胃肠道功能有关 5-HT3受体拮抗剂用于止吐， 5-HT4受体激动剂 有促动力作用
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 46
熊去氧胆酸
增加胆汁酸的分泌，溶解结石中的胆固醇，用于 治疗胆固醇性胆结石，预防药物性结石的形成
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 47
药物性结石：头孢类、红霉素等抗生素大
部分代谢物经肝、胆排泄，大剂量使用常发 生胆汁淤积，代谢物钙盐易沉积在胆囊中， 易形成“结石核”，诱发结石
继续服药仍有效
临床用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 40
联苯双酯的合成
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 41
鉴
别
• 异羟肟酸铁盐试验显暗紫色
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 42
鉴
别
–后者能与变色酸成紫红色
• 亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛
紫 红 色
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 43
第四节
肝胆疾病辅助治疗药物 48
1.以下哪个药物的作用机制与5-HT3或5HT4受体无关 A.盐酸格拉司琼 B.莫沙必利 C.托烷司琼 D.多潘立酮 E.盐酸昂丹司琼
49
2.与西沙必利具有相同苯甲酰胺结构片断的 药物是 A.莫沙必利 B.多潘立酮 C.盐酸昂丹司琼 D.甲氧氯普胺 E.盐酸格拉司琼 3.下列哪些是药物多巴胺D2受体拮抗剂类胃动 力药 A.多潘立酮 B.莫沙必利 C.伊托必利 D.盐酸格拉司琼 E.甲氧氯普胺
作用特点
• 较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂
–可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促 进胃排空
–增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩 –也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力
• 对小肠和结肠平滑肌无明显作用
第三节
促胃动力药 21
多潘立酮的代谢
第三节
促胃动力药 22
多潘立酮的药物相互作用
1.与唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV 蛋白酶抑制剂等显著抑制CYP3A4酶的药物合用 对导致本品血药浓度增加 2.与抗胆碱药合用会拮抗本品治疗消化不良的作 用 3.抗酸剂和抑酸药会减低本品的口服生物利用度