脂肪组织与创伤修复

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一、脂源性细胞因子与创伤修复 研究表明，脂肪组织不仅是一个能量储备器官， 已有学者提出“脂肪组织内分泌器官”的概念Ｈ。。 对脂肪细胞基因表达谱的研究认为，脂肪细胞能合 成和分泌包括转化生长因子（ＴＧＦ）Ｂ、白细胞介素 （ＩＬ）、胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）１、血管内皮生长因 子（ＶＥＧＦ）、纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（ＰＡＩ）１、 脂蛋白脂肪酶（ＬＰＬ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）仅、骨形 成蛋白（ＢＭＰ）、瘦素、抵抗素等在内的六十多种蛋 白’５１。通常情况下，脂肪细胞分泌的因子主要与食 欲和代谢有关。而在创伤条件下，脂肪细胞分泌的 细胞因子也发生改变。Ｒｕａｎ等∞１的研究观察到脂 肪组织受到创伤刺激后，脂肪细胞的基因表达发生
脂肪细胞对修复细胞产生怎样的影响呢？Ｓｕｇｉ— ｈａｒａ等¨１利用三维胶原培养体系观察比较脂肪细胞 和表皮细胞、脂肪细胞和成纤维细胞的共培养结果 后，认为脂肪细胞能够促进表皮细胞的增殖和分化， 最后形成分化良好的表皮层结构，同时能够抑制成 纤维细胞的增殖。这种作用推测可能与脂肪细胞分 泌的表皮生长因子、成纤维细胞生长因子和ＴＮＦ．０【 等有关，这些因子浓集在细胞外基质中，对细胞生物 学行为产生持续的影响。关于ＴＧＦ一１３、ＩＧＦ一１、ＩＬ、 ＶＥＧＦ、ＴＮＦ．仅等细胞因子在组织修复中的作用，人 们已基本清楚，新近发现的两种激素，瘦素和抵抗素 在创伤修复中的作用，正受到大家的普遍关注。
ｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ａ ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｒａｔ ｓｋｉｎ ｍｏｄｅｌ ｕｓｉｎｇ
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·７３·
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万方数据
细胞种植在裸鼠缺血的肌肉组织中，结果前脂肪细 胞分化为血管内皮细胞，并逐步形成新生血管， ＣＤ３４、ＣＤ３１标记均呈阳性表达。同时，成熟脂肪细 胞培养几天后逐渐脱去脂滴，形态变小，最后去分化 形成前脂肪细胞。将去分化后的前脂肪细胞注射到 裸鼠缺血组织，可以诱导新生血管形成¨…。该实验 说明前脂肪细胞具有向其他细胞分化的潜能，同时 也说明血管内皮细胞和脂肪细胞可能具有同源性。
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１．瘦素：瘦素是肥胖基因的产物，主要由脂肪细 胞分泌，是一种由１６７个氨基酸组成的蛋白质和具 有多功能、多系统生物学作用的细胞因子。瘦素受 胰岛素的调节，胰岛素可刺激脂肪组织分泌瘦素，而 血浆瘦素浓度的增高可作用于下丘脑导致摄食减少 和能量消耗，并能抑制胰岛细胞分泌胰岛素。一旦 胰岛素与瘦素的双向调节作用被破坏，就有可能导 致肥胖和２型糖尿病。瘦素是一种促血管化因子， 直接作用于血管内皮细胞促进血管形成。Ｂｏｕｌｏｕ— ｍｉｅ等¨ｏ在脐静脉内皮细胞中加入瘦素，观察到瘦 素能以剂量依赖方式促进血管内皮细胞增殖，并在 体外形成毛细血管样的管状结构。也有研究表明， 瘦素在血管生成过程中促进血管内膜微孔和通透性 的形成，而瘦素基因缺陷鼠就无此结构Ｈ１。
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Ｙａｎｇ ＹＳ，Ｓｏｎｇ ＨＤ，Ｌｉ ＲＹ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ
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Ｖｅｒｍａ等¨到在实验中把血管内皮细胞与人重 组抵抗素共同培养时，观察到抵抗素能通过激活血 管内皮细胞分泌内皮素１而促进新生血管的形成。 同时抵抗素还能诱导血管细胞黏附分子（ＶＣＡＭ）ｌ、 ＩＣＡＭｌ和巨噬细胞趋化因子（ＭＣＰ）１的表达。而脂 肪细胞分泌的另一激素脂联素却能抑制抵抗素诱导 ＶＣＡＭ一１、ＩＣＡＭ一１的表达。１６］，二者的平衡可能与炎 性反应的发展有关。最近Ｄａｓｕ等Ⅲ１报道，在小鼠 烫伤后不同时相点取样检测脂肪组织和血浆中抵抗 素的表达，结果显示烫伤后抵抗素的表达均增高。 烧伤后抵抗素水平的升高是否反映了全身和局部炎 性反应的开始，是否也预示着创面愈合开始启动，相 关研究有待深入。
二、前脂肪细胞与创面修复 前脂肪细胞存在于脂肪组织中，是一种“成纤 维细胞样”的细胞，在体内可以定向分化为成熟脂 肪细胞。当前脂肪细胞分化为脂肪细胞时，细胞形 态发生改变。初为小圆形，逐渐积聚脂肪颗粒后变 成椭圆形，最后分化成多脂滴或单脂滴的成熟脂肪 细胞。同时膜表面蛋白和基因表达均发生改变。前 脂肪细胞除了可以向自身组织分化外，还具备间充 质干细胞的潜能，可以条件性诱导向其他细胞分化， 在受伤时还可以归巢至受损伤的组织，并对其起功 能修复的作用。 １．前脂肪细胞与血管内皮细胞：血管是创伤修 复时重要的组成部分，为了探明前脂肪细胞在创伤 后是否参与了血管的生成，有学者把培养的前脂肪
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脂肪组织与创伤修复
·综述·
王西樵 陆树良
皮肤浅层创伤时，创面愈合主要由表皮细胞、 成纤维细胞和血管内皮细胞等参与修复，而当创伤 累及真皮深层和脂肪组织时，脂肪细胞是否参与了 修复过程呢？皮肤的三维结构显示，在大部分区域， 真皮一脂肪界面是不平坦的，脂肪以一系列规则而紧 密的穹隆凸入真皮，称为脂肪穹隆。Ｍａｔｓｕｍｕｒａ 等…观察到增生性瘢痕只出现在含有脂肪穹隆的 皮肤处，如面颊、颈、胸、腹、背、臀部、前臂、手背、大 腿、小腿、足背、耳轮、耳垂等部位；而没有穹隆结构 的皮肤组织，如成人头顶部、前额、外耳、眼睑、手掌 处的皮肤或胎儿、大鼠、家兔等的皮肤则不形成增生 性瘢痕。Ｔｒａｙｈｕｒｎ等‘２１的研究也观察到，当损伤严 格地局限在真皮中时（如浅Ⅱ度烧伤），尽管此时血 管受损并释放许多因子，但不出现成纤维细胞参与 的愈合反应，残留的真皮成纤维细胞保持完全无活 化状态；当创伤更深伤及脂肪穹隆时（如深Ⅱ度烧 伤），成纤维细胞和血管内皮细胞被激活，每个脂肪 穹隆演变为一个肉芽组织区域，当肉芽组织形成的 速度超过上皮化速度时，将导致增生性瘢痕的形成。 国内学者李宗瑜等¨１的研究也证明了上述观点。 由此提示，脂肪组织参与了创面愈合并可能导致增 生性瘢痕的形成。
作者单位：２０００２５上海，第二医科大学瑞金医院烧伤科 通信（讯）作者：陆树良，Ｅｍａｉｌ：ｓｌｌｕ＠ｐｕｂｌｉｃ８．ｓｔａ．ｎｅｔ．ｃｎ，电话
０２ｌ一６４３７００４５—６１ １００１
万方数据
戏剧性的转变，如ＴＮＦ—Ｏ／，、ＩＬ一１、ＩＬ．６、趋化因子、细 胞间黏附分子（ＩＣＡＭ）１、急性反应蛋白、ＩＬ一１受体等 炎性介质的基因表达增加，而与胰岛素、甘油三酯合 成等相关的基因表达下调。该研究提示，创伤刺激 可以逆转脂肪细胞的功能。因此，笔者推测，当组织 损伤累及脂肪组织时，脂肪细胞被激活并且基因表 型发生转变，其分泌的大量炎性介质、细胞因子等就 可能直接参与细胞增殖和炎性反应，在不同层面或 以不同方式影响创伤修复结果。
２．前脂肪细胞与平滑肌样细胞：ＡＣＬＰ是一种 细胞外基质蛋白，是平滑肌细胞分化的诱导剂。有 学者在诱导前脂肪细胞分化时观察到，正常前脂肪 细胞向脂肪细胞分化时ＡＣＬＰ是降低的，而ＡＣＬＰ 过度表达可抑制这种分化，同时却促进前脂肪细胞 向平滑肌样细胞分化，其特殊标志平滑肌肌动蛋白 （仅．ＳＭ）Ａ表达呈阳性。Ｊ９］。该实验提示，某种细胞 外基质表达水平的变化可能诱导前脂肪细胞转分 化，且细胞分化类型与该基质的表达量密切相关。 因此推测在创面愈合过程中，随着微环境的改变，细 胞、细胞外基质以及细胞因子之间的相互作用，有可 能启动特殊的信号通道，使前脂肪细胞向修复细胞 分化【２０’２１Ｉ，从而参与创伤修复过程。目前，针对脂 肪细胞和创伤修复的研究尚处于起步和探索阶段， 其在创伤修复中的作用和地位还不甚清楚。另外脂 肪组织对创伤的影响是以一种还是几种细胞因子为 主，前脂肪细胞的作用又是如何，目前鲜见报道。因 此进一步探讨脂肪细胞和创伤修复的关系，将有助 于更为全面地认识创伤修复，为其水平的提高提供 新的手段和思路。
瘦素还可直接参与创面愈合。研究表明，创伤 后皮肤组织中的瘦素水平可快速升高且稳定表达， ２４ ｈ内血液循环中瘦素水平也短暂升高。免疫组
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织化学观察可见，创面基底的表皮细胞、血管壁和成 纤维细胞均有瘦素表达，用瘦素抗体阻断和结合瘦 素后导致创面愈合延迟、１ ０’…。而对糖尿病大鼠连 续３周饲服瘦素，可逆转其因过度肥胖所导致的创 面愈合不良０１２］。由此提示，瘦素可能具有促进创面 愈合的作用。此外，瘦素还具有调节免疫和炎性反 应的作用，它可促进Ｔ淋巴细胞、白细胞等免疫细 胞增殖，激活巨噬细胞分泌细胞因子，使其水平在感 染和炎性反应时迅速升高０１３］。以上研究表明，瘦素 与创面愈合过程密切相关。
２．抵抗素：抵抗素是一种脂源性的多肽类激素， 由１１４个氨基酸组成，其特异‘ｔ地表达于白色脂肪 组织，由脂肪细胞分泌。抵抗素是导致肥胖症和糖 尿病的一个关键因素。在肥胖模型中，胰岛素抵抗 动物的血清中抵抗素水平增高，免疫中和抵抗素可 改善胰岛素的降血糖作用。对于正常小鼠，抵抗素 可以使糖耐量降低、胰岛素的作用受抑制¨“。
ｐｆｉｍａｕ ａｄｉｐｏｓｅ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｍｏｕｓｅ ｅｐｉｄｉｄｙｍａｌ ｆａｔ ｐａｄｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎ－ ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｇｅｎｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００３，２７８：４７５８５—４７５９３． ７ Ｓｕｇｉｈａｒａ Ｈ，Ｔｏｄａ Ｓ，Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆａｔ ｃｅｌｌｓ ｏｎ ｋｅ—