第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析

第一节 喹啉类药物
OO
F OH
N
N
HN
O CH3
氧氟沙星
一、基本结构与化学性质
（二）主要化学性质
1. 碱性 奎宁环上的氮原子具有碱性（pKa8.8)， 与强酸形成稳定的盐。奎宁和奎尼丁可与二元酸成 盐。而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。 奎宁pKb1为5.07，pKb2为9.7，饱和溶液的pH值 为8.8生。物磷奎碱酸，氯尼磷喹丁酸和p哌磷K喹酸b为伯1六为氨元喹5生.为4物，三碱元p。K生b物2碱为，1磷0酸。咯萘啶为五元
二、鉴别试验
（三）无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁显硫酸盐的反应；二盐 酸奎宁显氯化物的反应，磷酸氯喹，磷酸哌喹、磷 酸盐咯的萘鉴啶 别和 方磷 法酸 进伯行氨鉴喹别显。磷酸盐的反应，可用无机
磷酸盐：+硝酸银，浅黄色沉淀（溶于氨水和稀硝酸） +氯化铵镁，白色结晶沉淀 +钼酸铵和硝酸，黄色沉淀（溶于氨水）
一、基本结构与化学性质
2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237o~-244o； 硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为+275o至+290o。二盐酸奎
宁也为左旋体，比旋度为： -223o~-229o；而磷酸哌喹和磷 酸咯萘啶无手性，无旋光性。 3. 荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝 色荧光，而盐酸环丙沙星、喹诺酮则无荧光。 4. 紫外吸收光谱特征 因分子中具有喹啉环，具有强的紫外吸收。
药物分析
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
湘潭大学化工学院
本章基本要求
一、掌握喹啉类与青蒿素类药物的结构、性质、 鉴别和含量测定的基本原理与方法。
二、熟悉本类药物有关物质的特点。 三、了解本类药物的体内分析方法。
第一节 喹啉类药物的分析
抗疟药作用于疟原虫生活史的不同环节，从而抑制或杀灭疟原虫。 分三类： （1）用于控制症状药：磷酸氯喹，硫酸奎宁，磷酸咯萘啶，
青蒿素等。 （2）用于控制复发和传染：磷酸伯氨喹 （3）用于病因性预防：乙胺嘧啶，磺胺类等。
喹啉类药物
喹啉类（硫酸奎宁、二盐酸奎宁、硫酸氯喹、 磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹等）
第一节 喹啉类药物
一、基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构
pKb1=5.07
pKb1=5.4
H3CO
HO N H H H CH=CH2,H2SO4,2H2OH3CO
双氢青蒿素（青蒿醇）
（一）典型药物的结构与主要性质
H
CH3
H
H 3C
O
O O
H O
H CH3
H
H
O
O
青蒿琥酯
O OH
（一）典型药物的结构与主要性质
具有抗疟，抗孕，抗纤维化，抗血吸虫，抗弓形虫，并对肿 瘤细胞毒性等作用。
典型药物：青蒿素，双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯。
一、基本结构与主要性质
（一）典型药物的结构与主要性质
H
CH3
H 3C
O
O O
H O
CH3 OH
青蒿素
（一）典型药物的结构与主要性质
H
CH3
H
H 3C
O
O O
O HO
H H
百度文库
H CH3
四、含量测定
（1）硫酸奎宁的含量测定：硫酸奎宁具有 生物碱的性质，很难在水中直接用酸滴定， 可以在冰醋酸或醋酐的溶液中，用高氯酸 直接滴定， 应式为：
(BH+)2·SO42- + HClO4 → (BH+)·ClO4- + (BH+)·HSO4-
四、含量测定
（2）硫酸奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性 较强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能 与硫酸成盐，而 保持游离状态。当用高氯酸直接滴定 硫酸奎宁时，1mol的硫酸奎宁消耗3mol的高氯酸。其 反应式如下：
萘啶和磷酸伯氨喹。 磷酸氯喹λ=222，257，329and 343nm处有最大吸 收。 磷酸咯萘啶λ=260and 276nm处有最大吸收. 磷酸伯氨喹λ=265and 282nm处有最大吸收. 2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀 H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物
三、有关物质的检查
（一）硫酸奎宁中有关物质的检查 1. 酸度 主要控制药物中酸性杂质。用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2. 氯仿-乙醇中不溶物 主要控制药物中不溶性杂质或无机盐类. 3. 其他金鸡纳碱 主要控制硫酸奎宁中其他生物碱，因没有合 适的对照品，因此采用HPLC或TLC中的高低浓度对比法进行检查。
二、鉴别试验
（一）绿奎宁反应（Thalleioquin）6-含氧喹啉衍生物
绿奎宁反应是奎宁和奎尼丁的特殊鉴别反应。其反应如下：
Ch.P收载方法
HO
Cl Cl2 HO
ClCl Cl2 O
N
N
N
NH3
ONH4
O
N
N
N 绿色
二、鉴别试验
（二）光谱特征 UV Ch.P采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯
(C20H24N2· H+)2SO4 + 3HClO4 → (C20H24N2·2H+)·2ClO4-
+ (C20H24N2·2H+)·HSO4-·ClO4-
第二节 青蒿素类药物的分析
青蒿素，又名黄蒿素，是一种高效、速效，低毒的 新型抗疟药物。（含过氧基团的新型倍半萜内酯）
2011年9月，中国科学家屠呦呦教授荣获有诺贝尔预言奖之称 拉斯克-狄贝基临床医学研究奖，以表彰她在青蒿素的发现及应用 于疟疾治疗方面所做出的杰出贡献。青蒿素是从中药青篙（菊科 植物黄花蒿的地上部分干燥物）中提取的有过氧基团的倍半萜内 酯抗疟新药，是我国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿 素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟 疾和恶性疟疾的首选药物。
2H3PO4
HN CH3
N CH3 CH3
磷酸氯喹
第一节 喹啉类药物
N OH
HN
N
N OCH3
4H3PO4
Cl
N
磷酸咯萘啶
第一节 喹啉类药物
H3CO
H N
CH3 N
NH2
2H3PO4
磷酸伯氨喹
第一节 喹啉类药物
F
N HN
OO
OH ,HCl,2HO
N
盐酸环丙沙星 (ciprofloxacin hydrochloride)
H H
N
H
HO
CH=CH2,H2SO4,2H2O
硫酸N奎宁
2
（quinine sulfate） pKb2=9.7
N
硫酸奎尼丁 2
(qpuKinbid2i=ne10sulfate)
第一节 喹啉类药物
N
C l
N N
N
N N
4 H 3 P O 4 4 H 2 O C l
磷酸哌喹
第一节 喹啉类药物
Cl
N