胰岛素样生长因子1的相关研究..

二. IGF-Ⅰ的结构
IGFBP：
IGFs与其它的生长因子不同，在细胞外液、细 胞培养液中都与特异性的结合蛋白(Binding Proteins,BPs) 结合，以无活性的复合物形式存在。 到目前为止，已发现6种IGFBP1，2 ，3，4，5，6 ，其特征性的结构构成了一个相关性分泌蛋白家族 ，均为低分子肽类， 50% 结构相似。它们与两种 IGF都具高亲和力，而不与胰岛素结合。正常情况 下， IGF 与其结合蛋白的亲和力大于或近似等于与 其受体的结合，加之高亲和力受体低表达，使少量 游离IGF与大量IGF/IGFBP复合物处于平衡状态。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF- Ⅰ的合成作用明显不同于胰岛素。 胰岛素可抑制蛋白质降解，但不影响蛋白质 合成。GH则可促进蛋白质合成，不影响蛋白 质的降解。IGF-Ⅰ在低浓度[15 μg/(kg· h)]尚 未影响到糖代谢时，就已对蛋白代谢产生了 作用。因此，血清 IGF- Ⅰ水平可以反映机体 氮平衡的变化。目前，血清 IGF- Ⅰ的测定已 被作为了解蛋白- 能量代谢的一个指标应用于 临床。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
无垂体
1957年 Salmon和 Daughaday
GH
GH本身不能 直接刺激软骨 生长，而是通 过一种“硫酸 化因子”起作 用的
培养液
没有作用
一. IGF-Ⅰ的发现
1963年Froesh等发现血清中对肌肉和脂肪细胞的 胰岛素样作用只有小部分被胰岛素的抗血清抑制，剩 下不被抑制的胰岛素样活性可溶于酸化的乙醇中，并 命名为NSILAS即不被抑制的胰岛素样活性 (nonsuppressible insulin-like activity)。
胰岛素样生长因子-Ⅰ( IGF-Ⅰ) 的发现及相关研究
基础兽医 李源
目录
1 2 3 4 5 IGF-Ⅰ的发现
IGF-Ⅰ的结构
IGF-Ⅰ的分泌调 节 Ⅰ的生物学功能 ClickIGFto add title in here IGF-Ⅰ的应用
一. IGF-Ⅰ的发现
GH 血清能刺 激S渗入 体外培养 的软骨中
IGF-1在奶牛乳腺的表达及 其对乳腺上皮细胞泌乳功能的影响 奶牛的产奶量取决于乳腺细胞的数量及泌乳能 力， IGF- Ⅰ可以促进奶牛乳腺细胞的增殖、分化 和调节泌乳功能，从而提高奶牛的产奶量。 IGF-ⅠmRNA的表达在青春期 和妊娠期显著高于泌乳期和退化期， IGF-Ⅰ对维持乳腺上皮细胞的增殖 和存在起重要作用，特别是在青春 期和妊娠期。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ与乳腺及泌乳
IGF可通过相应受体直接作用于乳腺。
乳尤其是初乳中含有高浓度的 IGF- Ⅰ，这对乳腺最终分化完全、 发育成熟与生成乳汁有决定性作用。
IGF来自百度文库Ⅰ强有力地刺激乳腺癌细胞的生长。
乳腺上皮细胞产生和分泌IGFBP，结合蛋白可能调控着IGF-Ⅰ 的活性。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
三. IGF-Ⅰ的分泌调节
营养水平对IGF分泌的影响
将IGF-Ⅰ引入绝食小鼠，使IGF-Ⅰ的量与非绝食的对照小鼠相当，则绝食小鼠的体重 显著减少，而注射GH没有效果，表明营养状况可以直接影响IGF-Ⅰ的合成与分泌。 牛血中IGF浓度与日粮营养物质的摄入和营养状况有关，血清中IGF- I的短期变化主要 由氨的摄入量引起。IGF-Ⅰ的浓度随着日粮酪 蛋 白 浓 度 的 增 加 （l0 ～2 500 mg/kgw0.75)而线性增加。 也有报导粗蛋白是影响血中IGF-Ⅰ浓度的主要因素。低营养水平能削弱IGF对GH 的 反应，使IGF-Ⅰ不能正常的受到GH的调节。蛋白质不足(能量不变) 抑制IGF- I的表达，年 龄越小，抑制作用越强。氨基酸的充足供应是肝脏IGF-Ⅰ基因表达的必需条件。 研究发现，随着日粮中蛋白质浓度的升高，脂肪组织中IGF-ⅠmRNA的表达量升高， 若用结合GH处理作用效果更加明显。而日粮蛋白质对肝脏、骨骼肌IGF- ⅠmRNA无效果 或效果不明显。
二. IGF-Ⅰ的结构
IGF-Ⅰ ：
IGF- Ⅰ是 70 个氨基酸的单链多肽，分子质量 7649D，广泛分布于卵巢、输卵管、子宫内膜和胎 盘等组织中。血液中的IGF-Ⅰ主要由肝细胞合成和 分泌，是一种重要的生长刺激因子。IGF-Ⅰ通过其 类胰岛素样作用，促进组织摄取葡萄糖，通过增加 细胞对氨基酸和糖原的吸收，刺激糖异生和糖酵解 进而促进蛋白质和脂肪合成，其生物学活性主要受 IGF- Ⅰ R 及 IGFBPs 的调节，在体内 IGF- Ⅰ通过内 分泌、旁分泌和自分泌方式发挥生物学作用：调节 物质代谢；促进生长、免疫调节及参与神经元保护 和突触重建等。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ与脂代谢
IGF- Ⅰ除能维持人体正常的生长发育外，还 与脂质代谢有关。1989年Salomom等发现，GH缺 乏的患者，血清胆固醇(Tc)水平明显升高，经补充 GH 之后，血清 Tc 又显著降低。该研究提示， GH 可以调节Tc的代谢。随后认识到，这除了GH本身 的作用以外， IGF- Ⅰ的参与可能也是一个重要原 因。动物实验证实， IGF- Ⅰ能明显降低血清 Tc 水 平。给健康人补充IGF-Ⅰ，血浆脂蛋白LD(a)、Tc 、甘油三酯均明显下降。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
在导管形态发生的青春期乳腺发育阶段主要 是乳腺产生的局部 IGF- Ⅰ起作用，即使缺少来自 内分泌途径的 IGF- Ⅰ，小鼠乳腺导管分支也不受 影响 。 添加外源性 IGF-Ⅰ能显著促进 乳腺上皮细胞 IGF- ⅠR的表达，并 通过IGF- Ⅰ R介导促进乳腺上皮细胞 的增殖和β-酪蛋白的表达，其中以添 加选取50µg/mL 的 IGF- Ⅰ作用48h 检 测乳腺上皮细胞增殖为宜，以添加 50µg/mL的IGF-I作用24h检测最佳。
（BMSCs：髓间充质干细胞——在骨髓中存在的一种具有多向分化潜能的干 细胞。）
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
血小板衍生性生长因子（PDGF）与 胰岛素样生长因子IGF-Ⅰ 对成骨细胞增殖及分化的影响
PDGF与IGF-Ⅰ联合应用可显著促进成骨细胞 DNA、胶原蛋白、碱性磷酸酶的合成， 对促进成骨细胞的增殖与分化功能具有协同作用。 PDGF可间接增加胶原蛋白的合成，它是通过刺激细胞增殖数目来增加胶原合成，而 IGF-1是通过提高1型胶原mRNA表达水平来增加成骨细胞胶原蛋白的合成。 将PDGF用于体外培养的牛骨组织中，发现PDGF可增加胶原蛋白的降解，而将PDGF 与IGF-1联合应用，一方面可加强成骨细胞胶原蛋白的合成，另一方面由于IGF-Ⅰ的存在可 减少PDGF对胶原的降减作用，从而维持骨胶原含量的稳定，增加骨胶原的总量。 PDGF与IGF-Ⅰ的联合促进了 ALP合成，可明显促进成骨细胞由不成熟型向成熟型分 化，这对骨基质的矿化以及骨折中硬骨痂的形成具有积极意义。 （PDGF：血小板衍生生长因子 ——存在于多种组织中的促细胞有丝分裂的多肽生长因子， 能刺激多种细胞分裂增殖）
1972年Pieron 和Temin 从牛血清中纯化出一种能 刺激细胞分裂的因子，命名为“增殖刺激活性”。
一. IGF-Ⅰ的发现
在上述三个实验完成后，人们发现了上面 三种物质所具有的不可抑制的胰岛素样活性 及生长刺激作用。随着分子生物学技术的发 展，1978年人们纯化了两种形式的NSILA(Ⅰ 、Ⅱ)并发现其结构与胰岛素原相似，分别命 名为胰岛素样生长因子Ⅰ、Ⅱ(IGFⅠ、Ⅱ)以 强调它们与胰岛素结构的同源性。同时证实 了 “ 硫酸化因子 ” 和 “ 增殖刺激活性 ” 与 IGF 为同 一蛋白多肽家族IGFs的成员。
二. IGF-Ⅰ的结构
GH-IGF轴： IGFs 的合成与分泌受血液中生长激素水平的 控制，循环中IGFs对GH的分泌具有负反馈调节作 用，从而形成了一个生长激素 — 胰岛素样生长因 子轴（GH-IGF axis），对机体组织的分化、增殖 及物质代谢具有重要的调节作用。
二. IGF-Ⅰ的结构
胰岛素在循环中的浓度在pmol水平；IGF-Ⅰ在循环中的 浓度在nmol水平（人约为25nmol/L）。IGF-Ⅱ在人血清中 的浓度更高（约100nmol/L）。血中IGFs只1%左右是游离 的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白（ IGFBP ）结合 ，这种蛋白调节IGFs作用的发挥。 某些I G F B P和胰岛素样生长因子的亲和力要比I G F受体 更强，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低 IGFBP对IGFs的亲和力，增加游离IGFs浓度，这样IGFs和 IGF受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。
二. IGF-Ⅰ的结构
IGFs家族
IGFBP
GH-IGF轴
IGF-Ⅰ
二. IGF-Ⅰ的结构
IGFs家族：
IGFs 家族由两种低分子多肽 (IGF- Ⅰ、 IGFⅡ)、两类特异性受体及六种结合蛋白组成。许多 组织可以合成、分泌IGFs，但循环中的IGFs则主 要是由肝脏分泌的。IGFs的生物学功能是通过与 特异性的靶细胞表面的受体结合而实现的。已发 现结构完全不同的两种 IGF 受体： IGF- Ⅰ受体和 IGF- Ⅱ受体 ( 即甘露糖 -6 磷酸受体 ) 分别又称Ⅰ型 受体，Ⅱ型受体。
二. IGF-Ⅰ的结构
胰岛素原
IGF-Ⅰ和胰岛素原有50% 的序列相同。但和胰岛素不 同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素 C肽的那部分，
并有一延长的羧基端。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ有70%的序列相同。
三. IGF-Ⅰ的分泌调节
GH对IGF分泌的影响
GH是血液中IGF-Ⅰ浓度的主要调节物。垂体切除后，血清中IGFⅠ的浓度降至正常水平的3%，而周边组织中的IGF- I降至12%~79%， 表明肝IGF-Ⅰ的合成量显著下降，肝脏对GH的敏感性显著高于其他组 织，IGF表现出GH依赖。 尽管GH素是肝脏分泌 IGF-Ⅰ的主要调控者。然而肝脏GH 受体数 量是实现GH对IGF-Ⅰ调控的保证。 对于家畜，外源性GH可通过上调肝脏受体而提高IGF-Ⅰ的浓度， 促进动物生长。而禽类属非生长激素依赖型，慢性注射GH并不提高血 浆IGF的水平和动物生长速度。
（ALP：碱性磷酸酶——成熟骨细胞的标志之一，其活性高低可反映成骨细胞的成 熟状况。）
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ与蛋白代谢
早期研究显示，蛋白性营养不良的患者 ，总是伴随着低水平的 IGF- Ⅰ。同样，体外 培养的肝细胞，在氨基酸浓度只有正常 20% 的条件下培养， IGF- Ⅰ的表达量只有正常对 照的一半。经观察，大鼠经过12h和24 h的蛋 白限制，血清IGF-Ⅰ分别下降58%和66%。
三. IGF-Ⅰ的分泌调节
性激素对IGF分泌的影响
性激素并不直接促进 IGF 的分泌。然而可通过影响 GH或其它的激素间接影响 IGF的分泌。研究发现，雌（ 甾）二醇（Oestradiol）处理的牛GH分泌加强，GH受体 数量增加，调节生长轴相应的增加IGF-Ⅰ和IGF- Ⅱ分泌 ，实现促生长作用。这说明性激素可通过GH 对IGF的调
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ对 BMSCs 向成骨细胞分化 的影响和机制研究 一定量的IGF-Ⅰ 促进大鼠 BMSCs 向成骨细胞 分化。在成骨培养基中添加50~200 ng/ml 的 IGFⅠ可以促进大鼠 BMSCs 向成骨细胞分化。并存 在剂量反应关系，其产生最大效应的浓度为 100~200 ng/ml。
控实现促生长作用。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ与生长发育 IGF-Ⅰ与蛋白代谢 IGF-Ⅰ与脂代谢
IGF-Ⅰ与乳腺及泌乳 IGF-Ⅰ与糖尿病 IGF-Ⅰ与肿瘤
四. IGF-Ⅰ的生物学功能 IGF- I与生长发育
IGF-Ⅰ作为一个重要的有丝分裂原，在机体中的主要 作用是促进细胞的生长分化。IGF是动物生长的直接调节 物，可以刺激多种细胞的增殖与分化，促进蛋白质的合 成和结缔组织及骨髓的产生。 妊娠小鼠缺乏IGF- Ⅰ和IGF- Ⅱ时，仔鼠的初生重降 低 40% ，这种生前的受阻可持续到成年期。而 IGF- Ⅰ过 度表达的转基因小鼠，其肌肉和结缔组织的量显著提高 。