表皮生长因子

IGF与生长
介导生长激素的大部分促生长作用： （一）促进骨生长：刺激成骨细胞分化增殖 （二）促进胚胎，儿童期生长及成年阶段组 织更新和修复 （三）刺激全身合成代谢作用
肾脏和生殖作用
（一）引起肾脏细胞生长和功能变化 （二）促进卵巢及睾丸细胞生长及维持
神经元和其他作用
（一）促进神经元群体的生长发育 （二）促进神经营养作用 （二）刺激损伤的外周神经元再生
能与特异性质膜受 体结合，启动快速 链式反应，导致 DNA复制和细胞分 裂的多肽。
为什么必须和受体结合？
质膜将细胞同外界环境分开，只允许脂溶性 小分子通过，如类固醇类激素 不允许水溶性物质通过，如离子，无机小分子， 多肽，蛋白质等
细胞因子与生长因子的比较
细胞因子：免疫细胞和非免疫细胞合成分泌 的调节多种细胞生理功能的小分子多肽
（2）6种IGFBP，分子量不同，通常有 50%的同源性。 （3）IGFBP表达广泛：BP1，BP2——肝 脏 BP3——血清
生物学作用
IGF及其受体分布广泛，刺激细胞生长和分 化（G1）。
在细胞周期中，有两次机会决定是否进入下 一次细胞周期： （1）在G1期决定染色体复制是否发生，称 为 “承诺点”
（二）器官发生期（受精后3周-3个月）：药物 致畸敏感期 （1）21-35天（高敏感期）：胚胎发生形态或 功能畸形。 （2）34-39天：可导致无肢胎儿 （3）43-47天：可导致胎儿拇指发育不全及肛 门直肠狭窄 （三）胎儿形成期（3个月-足月）：仅中枢系 统或生殖系统可能致畸。
其他名称：沙利度胺 太 胺呱啶酮 太谷山亚胺 太 咪呱啶酮
反应停
治疗早孕期间的孕吐反应。
对孕妇无明显毒副作用
海豹胎
海豹胎1万余例 ——灾难性事件 妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可 高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克 /千克。
药物手性拆分的重要性
反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为 对映体的手性分子中的一种，另一种分子是 安全的。 分开左旋与右旋体 ——手性药物及其开发
（4）活性：受IGF结合蛋白家族调节
（1）转录不同，产生不同因子形式。 IGF-1常见形式：70个氨基酸，3个二硫 键 IGF-2常见形式：67个氨基酸，3个二硫 键 同源性：超过60%
IGF生物化学
（2）结构与胰岛素原类似： 3个分子内二硫键， C结构域连接 A，B两个结构域。
IGF受体
（1）分类：IGF-1受体，IGF-2受体和胰岛 素受体 （2）IGF-1受体：与胰岛素受来自百度文库结构相似， 活性形式：α2β2四聚体 胞外——富含半胱氨酸的α亚基
神经营养因子（neurotrophic factor )
最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的 作用。实际它的生物学作用非常广泛。
生长因子参与组织形态学变化的调节，并 对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节 作用。
生长因子与创伤愈合相关：
慢性创伤：糖尿病溃疡 消化道溃疡
褥疮
生长因子的概念
胞内——酪氨酸激酶结构域的β亚基
（3）IGF-2受体：结合IGF-2 ，可能与 胚胎发育相关 （4）第4种受体：混合结构 一个胰岛素受体αβ二聚体 与一个IGF-1受体αβ 二聚体交 联 构成
酪氨酸激酶途径
信号分子同细胞外结构 域结合——尾部的酪氨 酸残基磷酸化——不同 的细胞内信号蛋白同受 体尾部磷酸化部位结合 后被激活——信号转导 途径传递并扩大信息— —激活细胞内一系列的 生化反应
生长因子
本章内容 胰岛素样生长因子（IGF:insulin-like GF ）
表皮生长因子（EGF:epidermal GF ）
血小板源性生长因子（PDGF:platelet-derived
GF）
成纤维细胞生长因子（FGF:fibroblast GF）
转化生长因子（TGF:transforming GF）
酪氨酸的磷酸化是关键 蛋白质酪氨酸激酶结构域的突变体导 致受体丧失生物学功能，即使受体仍 然能和配体结合
IGF结合蛋白
（1）概念： 能与IGF结合，阻止IGF与受体相互作用， 具有防止IGF作用失控及其他生物学功能的 蛋白。 避免低血糖症等。 为什么血清高浓度的IGF没有出现严重的与 IGF作用相关的病症？
（2）在G2末期决定有丝分裂是否发生
IGF-2 及其受体在2细胞期开始表达。 受精卵经过2h即进行第一次细胞分裂——2细 胞期； 第3h——4细胞期； 第4～5h——8细胞期； 6h后——多细胞期； 18h——囊胚期 等等
不同孕期的用药特点
（一）细胞增殖早期 （受精后—18天）： 胚胎尚未分化，致畸 作用结果为胚胎死亡， 受精卵流产或存活发 育成正常个体
白细胞介素，干扰素，集落刺激因子，肿 瘤坏死因子等
胰岛素样生长因子（IGF）
（1）概念： 结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生 长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切 相关的小多肽组成的家族 结构相似，功能复杂 促进多种细胞生长激活分化
（2）合成部位：肝脏 （3）内分泌模式 自分泌，旁分泌，内分泌的区别
激活受体酪氨酸 激酶活性——受 体酪氨酸自身磷 酸化——激活磷 脂酶C—— PIP2——IP3 和DG——其他 蛋白激酶
Ras/MAPK通路途径开始于单体G蛋白Ras 的激活，并由一连串激酶级联反应将信号传 递下去 受体蛋白酪氨酸激酶将信号通过接应器传给 Ras，Ras经过一系列的丝/苏氨酸磷酸化， 最后，被激活的MAP激酶进入细胞核对转录 因子进行磷酸化
表皮生长因子（EGF）
（1）概念：
主要由单核细胞及外胚层细胞合成，能刺激 表皮层生长的非糖基化多肽。 生理靶标：皮肤 （2）前EGF原水解加工——可溶性EGF：53 个氨基酸，3个二硫键
EGF受体
受体通过二聚化而激活（TGF-
α及其受体）
（1）配体结合受体单体后，导致细胞外区域的相互 作用形成二聚体 （2）二聚体可能是由膜蛋白在脂质双分子层的横向 移动形成的 （3）一个单体磷酸化另一个单体的自我磷酸化，使 二聚体具有激活细胞质结构域的活性