肺癌脑转移---秦海峰 -
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II 期研究：
关键入组标准： • EGFR突变阳性转移性肺癌 • 既往未使用过EGFR-TKI
或VEGF抑制剂治疗 • 良好的器官功能
N=49
奥希替尼80mg qd+贝伐单 抗 15mg/kg q3w
主要研究终点：12月PFS率 次要研究终点：
ORR/PFS/颅内PFS/OS/安 全性
所有可评估脑转移病灶的患者均获得CNS PR（颅内缓解率为100%）； CNS 中位PFS未达到，数据截至时只有2例患者出现CNS进展； 联合治疗具有良好的耐受性，在停用奥希替尼后药物毒性可逆。
6.3%
5.1%
4%
3%
2%
1%
1.30%
1%
0% 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 吉非替尼 吉非替尼
Weber B, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1287-12891.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608
贝伐用于激素不敏感的肿瘤周围脑水肿，显著缓解脑水肿2
Ø 59例(19例肺癌)，贝伐每2-12周给药4.68 mg/kg (2.8–6.52)， 给药1-4个周期 ，84.74%临床症状缓解，93.22%脑水肿体积缩 小，18.6%发生高血压事件
贝伐治疗后癌周脑水肿体积变化(mm3)
《中国肿瘤临床》 2016年43卷23期 1045-1048页 Medicine (Baltimore). 2017 Nov; 96(44): e8280
BRAIN研究
Wu YL, et al. 2016 WCLC
FLAURA研究
接受奥希替尼和标准治疗发生CNS 进展事件分别为17 (6%) vs 42 (15%) （全组人群）
J.-C. Soria. et al. NEJM. med 378;2, January 11, 2018
BLOOM研究
外转移灶及淋巴结的基因特性则与脑转移灶存在较大差异
Brastianos; Cancer Discov;5(11); 1164–77.
脑膜转移患者脑脊液游离DNA检测更具代表性
A)：在CSF cfDNA中测得的独特CNV和SNV B)：CSF cfDNA的遗传图谱
Ø CSF cfDNA中的TP53杂合性缺失（ LOH）
脑转移独特的基因谱
Ø 颅内病灶基因表达与原发灶间存在差异性
• 对86例配对脑转移、原发灶及正常组织进行全外显子测序 • 在所有克隆相关肿瘤标本中均发现分支进化现象：即脑转移灶虽与
原发灶源自共同的祖先细胞，但其进化过程是独立的 • 在53％标本中，在脑组织中发现了在其配对的原发肿瘤标本中并未
检测到的、具有潜在临床意义的突变类型 • 与之相反，脑转移灶之间在时间和空间上却呈现遗传同质性；而颅
Y. S. Li, et al. Annals of Oncology 29: 945–952, 2018
NSCLC脑转移中外指南（共识）对比
指南
局部治疗
全身治疗
2020 V2 NCCN
局限的脑部病灶（＜5）：手术、SRS； 明确有无基因突变，突变患者选用对应的靶向药物
进展后无论有无CNS症状：考虑局部治疗
肺癌脑转移的治疗现状和展望
解放军总医院第五医学中心 秦海峰
肺癌脑转移的流行病学
Ø 少见，预后更差 Ø 3-5%的晚期NSCLC患者会发
生LM。有突变的发病率增加。
Ø 首次就诊：10% Ø 诊疗过程中：40-50% Ø 存活2年以上的患者：60-80%
脑标实题质转 移BM
脑膜转移 LM
NSCLC 脑转移
RO1+ / TRK+NSCLC脑转移治疗
ROS1+ NSCLC脑转移治疗
未经克唑替 尼治疗的颅
内效果
经过克唑替 尼治疗的颅
内效果
TRK+ NSCLC脑转移治疗
Shaw AT, et al. 2018 WCLC Abstract 9006. Alexander Drilon at 2019 ASCO Annual Meeting
Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838 Shaw AT, et al. 2017 ASCO Abstract 9006.
Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data.Cancer, 2016, 122(12): 1921-1927
3、Murray N, Sheehan F. Limited stage small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol, 2001, 2(1): 63-70.
Ø 安罗替尼在不同人群中的生存分析（A、B：基线伴BM者；C、D：基线不伴BM者）
wenhua，liang et.al 2020 The Oncologist 2020;25:1-5
一项奥希替尼联合贝伐单抗作为EGFR突变阳性肺癌患者初始 治疗的1/2期研究
I 期研究：
Ø 一项单中心1期剂量递减实验（标准的3+3队列） Ø I 期研究确定两药联用剂量为奥希替尼80mg QD+贝伐单抗15mg/kg Q3W Ø 一旦最大耐受剂量确定，另外纳入40例患者进行2期研究（实际49例）
对靶向治疗进展后的CNS转移患者使用SRS或WBRT
1. Soliman, et al. Oncotarget 2016; 2. Cancer Research UK; 3. McTyre, et al. Surg Neurol Int 2013
Content
抗血管生成篇
贝伐单抗显著降低肺癌脑转移发生率
AVAIL研究回顾性分析1，贝伐显著降低脑转移发生率 且给药早期效果更显著
回顾性研究2，贝伐显著降低脑转移发生率
1. European Journal of Cancer 2013 49 SUPPL. 2 (S789) 2. J Chemother. 2016 Jun;28(3):218-24
BRAIN研究
阿法替尼治疗开始时报告有BM但奥希替尼治 奥希替尼治疗开始时报告有新的
疗开始时没有报告BM
BM
N (%)
N (%)
8 (38.1)
12 (6.6)
Hochmair MJ et al. Future Oncol. 2018 Oct 19
ALK+ NSCLC脑转移治疗
Alectinib
Lorlatinib
AndersYoonnezawa
S等Boothe等
SadraeTi等orcuator
R等 洪,等 吉
何
等 顺 绵 潘
多个前瞻性研究和回顾性分析显示，贝伐单抗治疗放射性脑坏死安全、有效
--症状缓解率高，MRI显示病灶缩小，激素使用量减小 --不良反应多为1-2级，3级不良反应发生率低
ALTER0303研究
ASCO 2019 Abstract No. 9086.
2019-ELCC-189O 研究
Ø 189O: 与EGFR-TKIs单药相比，EGFR-TKIs+贝伐珠单抗治疗发脑转移的EGFR突变NSCLC生存获益更显著
6231例NSCLC患者(IV期) 日期: 2012年6月1日–2018年9月31日
Ø 阿法替尼可有效预防脑转移 • 12.3% (25/204)的患者报告在奥希替尼治疗开始时有脑转移 • 仅6.6% (12/183)的患者出现了新的脑转移
阿法替尼治疗 开始时有BM
N (%)
有
21 (10.3)
无
183 (89.7)
奥希替尼治疗 开始时有BM
N (%)
25 (12.3) 179 (87.7)
2018 ESMO
局限性且有显著症状的病灶可采取局部放 射治疗； 广泛的病灶或有症状可考虑WBRT
Ø 突变阳性患者明确基因突变类型，选用对应的靶向药物、 Ø 无驱动基因患者考虑化疗、免疫[III, B]
Content
驱动基因篇
厄洛替尼透过血脑屏障的比例高，在脑转移灶选择性富集
8% 7%
7%
6% 5% 4.50%
2019 by American Society of Clinical Oncology
wk.baidu.com
GioTag研究结果
Ø 阿法替尼治疗脑转移有效 • 10.3% (21/204)患者在阿法替尼治疗开始时已存在脑转移，其中有38%（8/21）在阿法替尼治疗开始时有脑转 移的患者在奥希替尼治疗开始时未报告有脑转移
伴BM的NSCLC患者 N = 2017
有完整数据的病例 N = 1035
CTONG0803研究
• IV 期 NSCLC • 一线含铂双药治疗后 • 无症状脑转移 • 腺癌或 EGFR 突变 • PS 0-2， N=48
厄洛替尼 150mg/天
颅内病灶 PD 或
出现脑转移症状
Ø 主要终点：PFS； 次要终点：ORR，6个月生存率， 1年生存率，安全性 数据
Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999
SCLC 脑转移
Ø 常见于大脑半球，小脑，脑干 Ø 驱动基因阳性NSCLC 脑转移发生率高
Ø 腺癌：11% Ø 鳞癌：6% Ø 大细胞癌：12%
1、Eichler AF, Loeff ler JS. Multidisciplinar y management of brain metastases. Oncologist, 2007, 12(7): 884-898. 2、Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau FD, et al. Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer: analysis of the
贝伐单抗治疗放射性脑坏死临床研究汇总
症状缓解率
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Levin等 Anderson Boothe等Sadraei等
卿,等 洪 庄
洪,等 吉 何
等 顺 绵 潘
Wang等
FLAIR序列上高信号区域缩小比例
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Levin等
临床结果 (95% CI)
中位随访时间 (月) 6个月时的PFS (%)
中位PFS (月) 中位OS (月)
ORR (%)
RR (%)
中位脑转移DOR(月)
疾病进展 n, (%)
颅内转移
颅外病灶 可测量病灶
(n=29) 颅内转移
颅外病灶
B+CP (一线)
16.3 56.5 (43.8–67.4)
6.7 (5.7–7.1) 16.0 (12.0–21.0) 62.7 (50.0–74.2) 61.2 (48.5–72.9) 64.2 (51.5–75.5)
2018 CSCO
孤立性的脑部病灶：手术、SRS
EGFR+脑转移病灶大于等于3个：基因突变者TKI治疗
无CNS症状可推迟WBRT； 2018 脑（膜）转移专家共识
有CNS症状根据临床情况选用放疗
Ø 对于脑（膜）转移伴有EGFR基因阳性的NSCLC，推荐 靶向药为首选治疗
Ø 无驱动基因患者放射治疗、全身化疗、鞘内化疗仍然是 主要的治疗方法
8.1(5.5-11.3) 20.9 50.7
Besse,et al.Clin Cancer Res.2015；21:1896-903
贝伐单抗对于激素不敏感的脑水肿效果显著
贝伐用于激素不敏感的肿瘤周围脑水肿，显著缓解脑水肿1
Ø 16例(13例肺癌)，贝伐每3-4周给药5 mg/kg，至少给药一次， 脑水肿症状100%缓解，未出现严重不良反应
关键入组标准： • EGFR突变阳性转移性肺癌 • 既往未使用过EGFR-TKI
或VEGF抑制剂治疗 • 良好的器官功能
N=49
奥希替尼80mg qd+贝伐单 抗 15mg/kg q3w
主要研究终点：12月PFS率 次要研究终点：
ORR/PFS/颅内PFS/OS/安 全性
所有可评估脑转移病灶的患者均获得CNS PR（颅内缓解率为100%）； CNS 中位PFS未达到，数据截至时只有2例患者出现CNS进展； 联合治疗具有良好的耐受性，在停用奥希替尼后药物毒性可逆。
6.3%
5.1%
4%
3%
2%
1%
1.30%
1%
0% 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 厄洛替尼 吉非替尼 吉非替尼
Weber B, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1287-12891.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608
贝伐用于激素不敏感的肿瘤周围脑水肿，显著缓解脑水肿2
Ø 59例(19例肺癌)，贝伐每2-12周给药4.68 mg/kg (2.8–6.52)， 给药1-4个周期 ，84.74%临床症状缓解，93.22%脑水肿体积缩 小，18.6%发生高血压事件
贝伐治疗后癌周脑水肿体积变化(mm3)
《中国肿瘤临床》 2016年43卷23期 1045-1048页 Medicine (Baltimore). 2017 Nov; 96(44): e8280
BRAIN研究
Wu YL, et al. 2016 WCLC
FLAURA研究
接受奥希替尼和标准治疗发生CNS 进展事件分别为17 (6%) vs 42 (15%) （全组人群）
J.-C. Soria. et al. NEJM. med 378;2, January 11, 2018
BLOOM研究
外转移灶及淋巴结的基因特性则与脑转移灶存在较大差异
Brastianos; Cancer Discov;5(11); 1164–77.
脑膜转移患者脑脊液游离DNA检测更具代表性
A)：在CSF cfDNA中测得的独特CNV和SNV B)：CSF cfDNA的遗传图谱
Ø CSF cfDNA中的TP53杂合性缺失（ LOH）
脑转移独特的基因谱
Ø 颅内病灶基因表达与原发灶间存在差异性
• 对86例配对脑转移、原发灶及正常组织进行全外显子测序 • 在所有克隆相关肿瘤标本中均发现分支进化现象：即脑转移灶虽与
原发灶源自共同的祖先细胞，但其进化过程是独立的 • 在53％标本中，在脑组织中发现了在其配对的原发肿瘤标本中并未
检测到的、具有潜在临床意义的突变类型 • 与之相反，脑转移灶之间在时间和空间上却呈现遗传同质性；而颅
Y. S. Li, et al. Annals of Oncology 29: 945–952, 2018
NSCLC脑转移中外指南（共识）对比
指南
局部治疗
全身治疗
2020 V2 NCCN
局限的脑部病灶（＜5）：手术、SRS； 明确有无基因突变，突变患者选用对应的靶向药物
进展后无论有无CNS症状：考虑局部治疗
肺癌脑转移的治疗现状和展望
解放军总医院第五医学中心 秦海峰
肺癌脑转移的流行病学
Ø 少见，预后更差 Ø 3-5%的晚期NSCLC患者会发
生LM。有突变的发病率增加。
Ø 首次就诊：10% Ø 诊疗过程中：40-50% Ø 存活2年以上的患者：60-80%
脑标实题质转 移BM
脑膜转移 LM
NSCLC 脑转移
RO1+ / TRK+NSCLC脑转移治疗
ROS1+ NSCLC脑转移治疗
未经克唑替 尼治疗的颅
内效果
经过克唑替 尼治疗的颅
内效果
TRK+ NSCLC脑转移治疗
Shaw AT, et al. 2018 WCLC Abstract 9006. Alexander Drilon at 2019 ASCO Annual Meeting
Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838 Shaw AT, et al. 2017 ASCO Abstract 9006.
Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data.Cancer, 2016, 122(12): 1921-1927
3、Murray N, Sheehan F. Limited stage small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol, 2001, 2(1): 63-70.
Ø 安罗替尼在不同人群中的生存分析（A、B：基线伴BM者；C、D：基线不伴BM者）
wenhua，liang et.al 2020 The Oncologist 2020;25:1-5
一项奥希替尼联合贝伐单抗作为EGFR突变阳性肺癌患者初始 治疗的1/2期研究
I 期研究：
Ø 一项单中心1期剂量递减实验（标准的3+3队列） Ø I 期研究确定两药联用剂量为奥希替尼80mg QD+贝伐单抗15mg/kg Q3W Ø 一旦最大耐受剂量确定，另外纳入40例患者进行2期研究（实际49例）
对靶向治疗进展后的CNS转移患者使用SRS或WBRT
1. Soliman, et al. Oncotarget 2016; 2. Cancer Research UK; 3. McTyre, et al. Surg Neurol Int 2013
Content
抗血管生成篇
贝伐单抗显著降低肺癌脑转移发生率
AVAIL研究回顾性分析1，贝伐显著降低脑转移发生率 且给药早期效果更显著
回顾性研究2，贝伐显著降低脑转移发生率
1. European Journal of Cancer 2013 49 SUPPL. 2 (S789) 2. J Chemother. 2016 Jun;28(3):218-24
BRAIN研究
阿法替尼治疗开始时报告有BM但奥希替尼治 奥希替尼治疗开始时报告有新的
疗开始时没有报告BM
BM
N (%)
N (%)
8 (38.1)
12 (6.6)
Hochmair MJ et al. Future Oncol. 2018 Oct 19
ALK+ NSCLC脑转移治疗
Alectinib
Lorlatinib
AndersYoonnezawa
S等Boothe等
SadraeTi等orcuator
R等 洪,等 吉
何
等 顺 绵 潘
多个前瞻性研究和回顾性分析显示，贝伐单抗治疗放射性脑坏死安全、有效
--症状缓解率高，MRI显示病灶缩小，激素使用量减小 --不良反应多为1-2级，3级不良反应发生率低
ALTER0303研究
ASCO 2019 Abstract No. 9086.
2019-ELCC-189O 研究
Ø 189O: 与EGFR-TKIs单药相比，EGFR-TKIs+贝伐珠单抗治疗发脑转移的EGFR突变NSCLC生存获益更显著
6231例NSCLC患者(IV期) 日期: 2012年6月1日–2018年9月31日
Ø 阿法替尼可有效预防脑转移 • 12.3% (25/204)的患者报告在奥希替尼治疗开始时有脑转移 • 仅6.6% (12/183)的患者出现了新的脑转移
阿法替尼治疗 开始时有BM
N (%)
有
21 (10.3)
无
183 (89.7)
奥希替尼治疗 开始时有BM
N (%)
25 (12.3) 179 (87.7)
2018 ESMO
局限性且有显著症状的病灶可采取局部放 射治疗； 广泛的病灶或有症状可考虑WBRT
Ø 突变阳性患者明确基因突变类型，选用对应的靶向药物、 Ø 无驱动基因患者考虑化疗、免疫[III, B]
Content
驱动基因篇
厄洛替尼透过血脑屏障的比例高，在脑转移灶选择性富集
8% 7%
7%
6% 5% 4.50%
2019 by American Society of Clinical Oncology
wk.baidu.com
GioTag研究结果
Ø 阿法替尼治疗脑转移有效 • 10.3% (21/204)患者在阿法替尼治疗开始时已存在脑转移，其中有38%（8/21）在阿法替尼治疗开始时有脑转 移的患者在奥希替尼治疗开始时未报告有脑转移
伴BM的NSCLC患者 N = 2017
有完整数据的病例 N = 1035
CTONG0803研究
• IV 期 NSCLC • 一线含铂双药治疗后 • 无症状脑转移 • 腺癌或 EGFR 突变 • PS 0-2， N=48
厄洛替尼 150mg/天
颅内病灶 PD 或
出现脑转移症状
Ø 主要终点：PFS； 次要终点：ORR，6个月生存率， 1年生存率，安全性 数据
Wu Y.L. Ann Oncol.2013;4(24): 993-999
SCLC 脑转移
Ø 常见于大脑半球，小脑，脑干 Ø 驱动基因阳性NSCLC 脑转移发生率高
Ø 腺癌：11% Ø 鳞癌：6% Ø 大细胞癌：12%
1、Eichler AF, Loeff ler JS. Multidisciplinar y management of brain metastases. Oncologist, 2007, 12(7): 884-898. 2、Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau FD, et al. Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer: analysis of the
贝伐单抗治疗放射性脑坏死临床研究汇总
症状缓解率
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Levin等 Anderson Boothe等Sadraei等
卿,等 洪 庄
洪,等 吉 何
等 顺 绵 潘
Wang等
FLAIR序列上高信号区域缩小比例
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Levin等
临床结果 (95% CI)
中位随访时间 (月) 6个月时的PFS (%)
中位PFS (月) 中位OS (月)
ORR (%)
RR (%)
中位脑转移DOR(月)
疾病进展 n, (%)
颅内转移
颅外病灶 可测量病灶
(n=29) 颅内转移
颅外病灶
B+CP (一线)
16.3 56.5 (43.8–67.4)
6.7 (5.7–7.1) 16.0 (12.0–21.0) 62.7 (50.0–74.2) 61.2 (48.5–72.9) 64.2 (51.5–75.5)
2018 CSCO
孤立性的脑部病灶：手术、SRS
EGFR+脑转移病灶大于等于3个：基因突变者TKI治疗
无CNS症状可推迟WBRT； 2018 脑（膜）转移专家共识
有CNS症状根据临床情况选用放疗
Ø 对于脑（膜）转移伴有EGFR基因阳性的NSCLC，推荐 靶向药为首选治疗
Ø 无驱动基因患者放射治疗、全身化疗、鞘内化疗仍然是 主要的治疗方法
8.1(5.5-11.3) 20.9 50.7
Besse,et al.Clin Cancer Res.2015；21:1896-903
贝伐单抗对于激素不敏感的脑水肿效果显著
贝伐用于激素不敏感的肿瘤周围脑水肿，显著缓解脑水肿1
Ø 16例(13例肺癌)，贝伐每3-4周给药5 mg/kg，至少给药一次， 脑水肿症状100%缓解，未出现严重不良反应