Nature重大发现用常见激素治疗乳腺癌

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意
义
英国癌症研究院资深科学联络官员 Emma Smith博士说：“这项令人兴奋的研 究演示了一种廉价、安全且可以广泛获取的 药物如何有可能改善大约一半乳腺癌患者的 治疗。得益于科学研究，现在约70%的乳腺 癌妇女生存期可超过20年——但还有更多的 工作要做，除非我们找到所有乳腺癌形式的 治愈方法，否则我们将不会停下脚步。”

Understanding the role of androgen receptor in breast cancer
AR 取代ER与基因组结合 缺失FoxA1导致AR与基因组中新的地方结合
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研究结果

孕激素使 PR 与 ER 结合增加

孕激素与PR的结合导致ER与新DNA位置结合 （重编程）
DNA
图1 c：CO-IP技术，在雌激素存在的情况下，孕激素导致PR与ER/伴侣 蛋白的结合增多 图1 d：示意图，PR /伴侣蛋白复合物与ER/伴侣蛋白复合物结合的作用 是什么呢？是否改变ER的DNA结合位点？刺进还是抑制ER的作用?
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结果2：孕激素与PR结合导致ER与新DNA位置 结合（重编程）
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结果4：乳腺癌中PR杂合缺失很常见，预后差
图4a-c：21%ER+乳腺癌PR基因丢失一个拷贝；PR mRNA降低；ER升高；预后差
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图4f：PAM50分层， Luminal B 1/3 RP缺 失，PR低，预后差 4g：新的基因组整合 簇分型系统，1.2.6型 缺失多，预后中—差
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背景概述

与ER+/PR +相比，单一表达者的肿瘤组织学分级 越高、HER2阳性率更高，合并脉管癌栓及出现局 部复发和远处转移的概率越高

ER+/PR-乳腺癌比ER+/PR +者临床生物学行为更 差，增殖率更高，基因组更加不稳定，常高表达 HER1及HER2，对他莫昔芬缺乏敏感

Genomic analysis of ER function in primary breast cancer
ER binding events in primary breast cancer
Jason Carroll Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge
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谢 谢 各 位 老师
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治疗方案中包含黄体酮受体的妇女具有更好的前景 。但数十年来科学家们一直无法确定其背后的原因
3ຫໍສະໝຸດ 2015-7-17背景概述

PR+ 引起广泛的重视 目前关于孕激素治疗乳腺癌，效果不一。可能与不 同的肿瘤亚型有关 比较多的结论是：在ER+的肿瘤，孕激素具有抑制 肿瘤生长的作用 PR 的作用是什么？


S：1959例患者，肿瘤组织具有上述高 基因标签的患者预后好
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结果3：孕激素阻断ER介导的肿瘤生长
图3a.b：MCF-7细胞种植裸鼠，孕激素 可抑制雌激素的促瘤作用
f：他莫西芬+孕激素方案，肿瘤控制好
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图3de：原代ER+/PR+细胞，孕激素使E导致的肿瘤生长Ki-67下降
图2a：在雌激素存在的情况下， ChIP-seq + DiffBind技术检测ER、PR、P300与 DNA结合的位点。b：在PR的作用下ER结合于新的位点
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图2c：大部分ER与DNA新结合的位点 （重编程）与RP与DNA结合的位点重合， 这些新的基因参与细胞死亡、凋亡、分 化等。d：进一步采用GSEA分析，发生 上调的基因组成基因标签（打包检测）

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Nuclear receptor transcription
ER 结 合 DNA Pioneer factors:FoxA1 and GATA3

Characterisation of the role of GATA3 in ER biology
GATA3缺失：出现新的 ER-DNA interaction Mutation：>10% of all breast cancers
Nature重大发现 用常见激素治疗乳腺癌
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背景概述

60-70%的乳腺癌患者表达ER、PR（ ER+/PR +）, 少部分完全不表达（ ER-/PR-），<10%单一表达 （ ER+/PR-或ER-/PR+） 雌激素存在于正常子宫内膜、平滑肌细胞及乳腺上 皮细胞中 孕激素受体功能是作为配体活化后转录因子存在于 正常子宫内膜及乳腺上皮中。编码基因经由ER介导 的雌激素调控，是激素调节蛋白，PR阳性提示ER 有良好反应。
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结 论

科学家们发现，在乳腺癌细胞中黄体酮受体（PR ）与雌二醇受体(ERα) “对话”改变它们的行为， 最终减慢肿瘤生长的机制。PR发挥分子变阻器作 用控制了ERα染色质结合和转录活性 黄体酮可以抑制雌二醇介导的 ERα+ 细胞系异种移 植物和原发性 ERα+ 乳腺肿瘤移植体生长，当与一 种ERα拮抗剂联合使用时可提高这些抗增殖效应。
孕激素阻断ER介导的肿瘤生长


乳腺癌中PR基因杂合缺失很常见，预后差
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结果1：孕激素使PR 与 ER 结合增加
图1 ab：RIME技术，在雌激素存在的情况下，孕激素导致PR与ER/伴侣蛋白的结 合增多，ER与伴侣蛋白的结合未变化，但PR同他自己的伴侣蛋白的结合减少
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