GMP对无菌制剂新要求

目前主要存在的问题：

设施方面 环境控制与监测 灭菌工艺 除菌过滤工艺研究与验证 无菌生产操作（更衣/消毒/员工操作） 微生物实验室控制
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与国外GMP无菌要求差异：事前控制
生产过程的风险分析与 评估 过程设计
处方设计 灭菌工艺设计 工艺设计 工艺审查
有效运行 持续改善 GMP意识 正确的能力 Hale Waihona Puke Baidu确的态度 正确的方法
符合要求
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第三部分： GMP对无菌生产难点的关键点 理解
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附录一：无菌产品
第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离操作技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒 第十章 生产管理 第十一章 灭菌工艺 第十二章 灭菌方法 第十三章 无菌药品的最终处 理 第十四章 质量控制
活性污染 种类 源头 污染控制的监测（FDA EU/PIC）
常规设施设计 用高效过滤空气来清洗
非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物，水和 外部空气
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ISPE：无菌设施设计规范P16
污染类型 非活性 （粒子） 举例 金属斑点 衣物纤维 来源 （举例） 仪器 人员衣物 外部空气 供水 人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质 潮湿的设备或更换零 件，或暴露一段时间 后的容器/密封容器 处理方法 （举例） 悬浮粒子由高效过滤器 过滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统 有限的无菌核心区干扰 悬浮粒子由高效过滤器 过滤 溶液无菌过滤（0.2um） 蒸汽灭菌或零件的辐射 灭菌
活性 （微生物）
细菌 酵母，霉菌
内毒素 （通常与空气中的细 菌无关）
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来源于某种有机体 细胞壁（经常水生 的）
加热的苛性钠溶液 高温（大于200度）时间 视情况而定
人员
厂房/房间
无菌工艺 生产线
工艺 • 人流 • 物流 • 布局
培养基灌 装
日常无菌保证
HVAC/公用工程*
QA/QC
消毒操作
偏差&环 境控制趋势
* 包括设计及维护
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•Richard L. Friedman, M.S. •药物评价及研究中心 法规办公室，美国FDA
无菌制剂GMP检查范围

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注射剂产品工艺研发、设计和转移 注射剂溶液配制操作 注射剂溶液除菌过滤 注射剂培养基灌装 湿热灭菌操作与控制 干热灭菌柜和除热源操作 干热隧道灭菌和除热源操作 无菌操作区域更衣 注射剂包装容器灌装与密闭操作 冻干注射剂产品操作 注射剂检验和取样操作
无菌生产风险控制技术是一项系统工程
药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验
有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对?
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USP注射剂无菌测试结果
试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法
真实的不合格率 1％ 5％ 15％ 30％
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测试20支样品 不合格的可能性 18.2% 64.2% 96.1% 99.9%
测试40支样品 不合格的可能性 33.1% 87.2% 99.8% 100.0%
药品中微生物污染的特殊性

是能繁殖的活细胞生物。 数量少而分布不均匀。 多数处于受损伤状态。 生存环境的多样性及复杂性。
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无菌操作中的污染
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GMP修订的原则
原则一：力求结构严谨， 原则二：责权分明， 原则三：概念定义清晰， 原则四：语言平实易懂， 原则五：注重科学性， 原则六：强调指导性。
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新版GMP框架
无菌药品 原料药 确认和验证 计算机系统 原辅料和包装材 料的取样 基 本 要 求 GMP
生物制品
血液制品 中药制剂 中药饮片 放射性药品
检验方法
设计 实验室控制
设施、设备设计、安装 与验证
洁净等级 在线清洁与灭菌装臵 工艺验证（公用系统、 无菌工艺、检验方法）
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与国外GMP无菌要求差异：事中控制
环境的洁净度和卫生管 理
清洁 人员培训 环境监控
质量控制与记录
清洁SOP 在线灭菌 电子记录
原材料的质量
质量标准的制定 取样 质量检测
包装、储存和运输
适宜的存储条件
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生产过程中质量控制要点：事后控制
OOS处理
质量调查 污染菌种鉴别、分离、存放 产品处理
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第二部分：未来GMP修订的思路
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GMP修订的指导思想
在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监 管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得 收益。
参数放行 药用辅料
医用气体
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新版GMP的主要特点
强调了指导性、可操作性和可检查性 ；
强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系
各个关键环节的基本要求
强调验证是质量保证系统的基础
验证要求贯穿各个章节
强调风险控制是各个关键环节的控制目标
各章节的原则制定
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GMP执行水平 追求卓越
洁净区功能的调整
冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A)
可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉
GMP对无菌制剂新要求
内容
第一部分：无菌生产现状分析 第二部分：未来GMP修订的思路 第三部分：GMP对无菌生产难点的关键点理解 第四部分：GMP(征求意见稿）对制药企业的影响与对策
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第一部分：无菌生产现状分析
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从“欣弗”事件给我们的启示？
药品生产的目标是什么？ 药品风险意识

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主要变化项目
范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善
灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 。。。。
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对无菌制剂企业的影响
洁净区级别划分
静态-动态的变更，送风量加大 A区风速：国际上已统一为0.45米/秒〒20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B；