明胶胶囊交联现象及其对生物利用度的影响
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氨基酸名称 甘氨酸 脯氨酸 羟脯氨酸 谷氨酸 丙氨酸 精氨酸 赖氨酸 亮氨酸 缬氨酸 含量（%） 25.5 18 14.1 11.4 8.5 8.5 4.1 3.2 2.5
（三）减弱明胶交联的办法
囊壳的处方筛选
1明胶的选择：B型明胶交联趋势降低
2 减少增塑剂、遮光剂和色素等物质的用量
3 添加抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)
内容
• 明胶胶囊交联现象及其原因分析
现象分析
• 明胶胶囊交联的研究方法
• 对扑热昔痛生物利用度的影响
对生物利用度 的影响
• 对阿莫西林生物利用度的影响 • 各国药典对胶囊溶出度酶法的收载情况
加酶法检查溶 出度
• 酶法的适用性讨论
一、明胶胶囊囊壳交联现象分析
明胶胶囊囊壳交联现象及机理 影响明胶胶囊囊壳交联的因素
阿 莫 西 林 生 物 利 用 度 研 究 结 果
返回
阿莫西林的研究结论
1、交联对AUC的影响：只有重度交联时空 腹服用后显著降低； 2、交联使药物的Tmax显著增加，Cmax显 著降低； 3、交联使阿莫西林胶囊生物利用度产生显 著差异； 4、这种差异与交联程度正相关。
三、酶法检查胶囊剂溶出度
明胶胶囊交联现象及其对生物 利用度的影响
前言
胶囊剂是常用制剂，优点： 生物利用度高、速效； 可以掩盖味道、气味； 提高药物稳定性； 膜控释优于片剂； 等等
前言
胶囊剂存在一定的缺点： 对于有吞咽困难的人不适用； 无安全锁的胶囊可打开后复封，存在隐患； 囊壳交联是导致药物溶出或释放度降低； ……
美国药典溶出度试验通则规定，胶囊溶出 度测定可采用酶法实验： pH＜6.8时推荐使用纯胃蛋白酶（≤750单位 /ml） pH≥6.8时推荐使用胰蛋白酶（≤1750 USP Units of protease activity per 1000 mL） 其它国家药典均未再通则中加入，主要是 酶可以影响测定。
酶法加入SLS后的卡马西平胶囊释放 结果。
3、酶法测定结果的体内相关性
酶法对于交联的药物胶囊，体内外相关性 较好。例如，前面提到的扑热昔痛胶囊， f/p酶法测定与p/p非酶法的溶出度一致，与 体内结果相当。
不同交联度扑热昔痛硬胶囊的相似因子
胶囊 f/p对p/p f/f对p/p f/p对p/p f/f对p/p 介质 水 水 酶法 酶法 相似因子 20.90 5.68 81.17 40.24 生物等效性 等效 不等效 等效 不等效 相关性 不好 不好 好 好
防止胶囊囊壳交联的措施
酶对交联胶囊囊壳的影响 胶囊交联的研究、检查方法
（一）明胶胶囊囊壳交联现象及机理
是指明胶囊壳随放置而发生交联反应，使制剂在不 加酶的人工胃（肠）液中的崩解、溶出（或释放）产 生明显降低甚至完全不崩解。 主要是明胶自身发生交联反应：赖氨酸、精氨酸的 侧链氨基→氧化→醛基+氨基→→胺缩醛反应→→交联 其次是药物与含醛物（药物、辅料）发生交联反应： 赖氨酸、精氨酸氨基残基+醛基→→胺缩醛反应→→交 联
酶法的适用性讨论
1、酶法测定胶囊的溶出度或释放度，对酶 效价适合于改善轻度、中度交联的胶囊： 例如：卡马西平胶囊轻度、中度交联胶囊， 酶法可以改善其溶出度，但对于重度交联 仍无效。
未交联的卡马西平的溶出情况
卡马西平胶囊60分钟溶出度
2、酶法不适合于酶抑制剂药物，不能与表面 活性剂、有机溶剂配伍
图1 明胶的自身交联机理（赖氨酸引起的交联）
图2 明胶与含醛基化合物的交联
明胶囊壳交联现象
降低胶囊的崩解性能，使溶出度（释放度） 下降； 交联后的囊壳可以被体内存在的胃蛋白酶 或胰蛋白酶降解而引起胶囊崩解； 思考：1. 能防止囊壳交联吗？2.囊壳交联对 生物利用度的影响如何？3.如果在介质中加 入酶可以有助于溶出度和释放度试验吗？ 这种方法科学吗？
内容物的选择
1 含有醛基的药物，进行包合处理
2 减少易氧化的附加剂用量
包装、储存条件的选择
改善包装；低温、低湿避光保存
（四）明胶胶囊壳交联的研究、检查方法
加速法试验法：使用甲醛或环境因素如温 度、湿度和光照（例如将样品放置在光照 培养箱中，温度40℃，湿度75%，照度为 可见光2,000,000Lux h，紫外光大于200 Wh/m2 ，仅8天就在所有含明胶处方的制 剂外层形成了薄膜）； 胶囊壳交联的指标：溶出度（释放度）降 低、平衡膨胀量(S )降低、13CNMR、FTIR。
不同浓度交联剂的影响
Байду номын сангаас
红外研究
碳谱
二、明胶胶囊交联对生物利用度的影响
关心的问题是： 交联对生物利用度存在影响吗？ 影响有多大？
以对乙酰氨基酚（扑热昔痛）和阿莫西林为 指示药物的研究可以说明上面的问题。 两者均为BCS一类药物，可排除吸收过程中的 影响。
试验设计：
分别将胶囊通过不同浓度的甲醛填充于胶囊内，加 速试验6个月： 未交联的硬胶囊为p/p 用20ppm甲醛处理过的硬胶囊为f/p 用120ppm的甲醛处理过的硬胶囊为f/f
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扑热昔痛胶囊的生物利用度研究结果
扑热昔痛软胶囊生物利用度结果
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双单侧90%置信限
返回
扑热昔痛的研究结果
1、轻度交联对生物利用度影响不显著： AUC, Cmax, Tmax均无显著差异； 2、重度交联将使吸收滞后，提示对于存在 吸收窗的药物将产生明显影响； 3、从置信限的研究看：重度交联使Cmax不 等效。
图3 链内交联和链间交联。胃蛋白酶(pepsin)：酸依赖 型肽链内切酶，疏水和芳香氨基酸处切断肽链。胰蛋白 酶（pancreatin):肽链内切酶，切断碱性氨基酸形成的肽 键。
（二）影响囊壳交联的因素
囊壳处方因素 内容物 贮存条件（温度、湿度、光照）
一般来说，明胶含有18种氨基酸，主要的氨基 酸含量如下：
不同交联度扑热昔痛软胶囊的相似因子
胶囊 f/p对p/p f/f对p/p f/p对p/p f/f对p/p 介质 水 水 酶法 酶法 相似因子 16.03 7.64 75.21 55.27 生物等效性 等效 等效 等效 等效 相关性 不好 不好 好 好
（三）减弱明胶交联的办法
囊壳的处方筛选
1明胶的选择：B型明胶交联趋势降低
2 减少增塑剂、遮光剂和色素等物质的用量
3 添加抗氧剂(如甘氨酸、焦亚硫酸钠等)
内容
• 明胶胶囊交联现象及其原因分析
现象分析
• 明胶胶囊交联的研究方法
• 对扑热昔痛生物利用度的影响
对生物利用度 的影响
• 对阿莫西林生物利用度的影响 • 各国药典对胶囊溶出度酶法的收载情况
加酶法检查溶 出度
• 酶法的适用性讨论
一、明胶胶囊囊壳交联现象分析
明胶胶囊囊壳交联现象及机理 影响明胶胶囊囊壳交联的因素
阿 莫 西 林 生 物 利 用 度 研 究 结 果
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阿莫西林的研究结论
1、交联对AUC的影响：只有重度交联时空 腹服用后显著降低； 2、交联使药物的Tmax显著增加，Cmax显 著降低； 3、交联使阿莫西林胶囊生物利用度产生显 著差异； 4、这种差异与交联程度正相关。
三、酶法检查胶囊剂溶出度
明胶胶囊交联现象及其对生物 利用度的影响
前言
胶囊剂是常用制剂，优点： 生物利用度高、速效； 可以掩盖味道、气味； 提高药物稳定性； 膜控释优于片剂； 等等
前言
胶囊剂存在一定的缺点： 对于有吞咽困难的人不适用； 无安全锁的胶囊可打开后复封，存在隐患； 囊壳交联是导致药物溶出或释放度降低； ……
美国药典溶出度试验通则规定，胶囊溶出 度测定可采用酶法实验： pH＜6.8时推荐使用纯胃蛋白酶（≤750单位 /ml） pH≥6.8时推荐使用胰蛋白酶（≤1750 USP Units of protease activity per 1000 mL） 其它国家药典均未再通则中加入，主要是 酶可以影响测定。
酶法加入SLS后的卡马西平胶囊释放 结果。
3、酶法测定结果的体内相关性
酶法对于交联的药物胶囊，体内外相关性 较好。例如，前面提到的扑热昔痛胶囊， f/p酶法测定与p/p非酶法的溶出度一致，与 体内结果相当。
不同交联度扑热昔痛硬胶囊的相似因子
胶囊 f/p对p/p f/f对p/p f/p对p/p f/f对p/p 介质 水 水 酶法 酶法 相似因子 20.90 5.68 81.17 40.24 生物等效性 等效 不等效 等效 不等效 相关性 不好 不好 好 好
防止胶囊囊壳交联的措施
酶对交联胶囊囊壳的影响 胶囊交联的研究、检查方法
（一）明胶胶囊囊壳交联现象及机理
是指明胶囊壳随放置而发生交联反应，使制剂在不 加酶的人工胃（肠）液中的崩解、溶出（或释放）产 生明显降低甚至完全不崩解。 主要是明胶自身发生交联反应：赖氨酸、精氨酸的 侧链氨基→氧化→醛基+氨基→→胺缩醛反应→→交联 其次是药物与含醛物（药物、辅料）发生交联反应： 赖氨酸、精氨酸氨基残基+醛基→→胺缩醛反应→→交 联
酶法的适用性讨论
1、酶法测定胶囊的溶出度或释放度，对酶 效价适合于改善轻度、中度交联的胶囊： 例如：卡马西平胶囊轻度、中度交联胶囊， 酶法可以改善其溶出度，但对于重度交联 仍无效。
未交联的卡马西平的溶出情况
卡马西平胶囊60分钟溶出度
2、酶法不适合于酶抑制剂药物，不能与表面 活性剂、有机溶剂配伍
图1 明胶的自身交联机理（赖氨酸引起的交联）
图2 明胶与含醛基化合物的交联
明胶囊壳交联现象
降低胶囊的崩解性能，使溶出度（释放度） 下降； 交联后的囊壳可以被体内存在的胃蛋白酶 或胰蛋白酶降解而引起胶囊崩解； 思考：1. 能防止囊壳交联吗？2.囊壳交联对 生物利用度的影响如何？3.如果在介质中加 入酶可以有助于溶出度和释放度试验吗？ 这种方法科学吗？
内容物的选择
1 含有醛基的药物，进行包合处理
2 减少易氧化的附加剂用量
包装、储存条件的选择
改善包装；低温、低湿避光保存
（四）明胶胶囊壳交联的研究、检查方法
加速法试验法：使用甲醛或环境因素如温 度、湿度和光照（例如将样品放置在光照 培养箱中，温度40℃，湿度75%，照度为 可见光2,000,000Lux h，紫外光大于200 Wh/m2 ，仅8天就在所有含明胶处方的制 剂外层形成了薄膜）； 胶囊壳交联的指标：溶出度（释放度）降 低、平衡膨胀量(S )降低、13CNMR、FTIR。
不同浓度交联剂的影响
Байду номын сангаас
红外研究
碳谱
二、明胶胶囊交联对生物利用度的影响
关心的问题是： 交联对生物利用度存在影响吗？ 影响有多大？
以对乙酰氨基酚（扑热昔痛）和阿莫西林为 指示药物的研究可以说明上面的问题。 两者均为BCS一类药物，可排除吸收过程中的 影响。
试验设计：
分别将胶囊通过不同浓度的甲醛填充于胶囊内，加 速试验6个月： 未交联的硬胶囊为p/p 用20ppm甲醛处理过的硬胶囊为f/p 用120ppm的甲醛处理过的硬胶囊为f/f
返回
扑热昔痛胶囊的生物利用度研究结果
扑热昔痛软胶囊生物利用度结果
返回
双单侧90%置信限
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扑热昔痛的研究结果
1、轻度交联对生物利用度影响不显著： AUC, Cmax, Tmax均无显著差异； 2、重度交联将使吸收滞后，提示对于存在 吸收窗的药物将产生明显影响； 3、从置信限的研究看：重度交联使Cmax不 等效。
图3 链内交联和链间交联。胃蛋白酶(pepsin)：酸依赖 型肽链内切酶，疏水和芳香氨基酸处切断肽链。胰蛋白 酶（pancreatin):肽链内切酶，切断碱性氨基酸形成的肽 键。
（二）影响囊壳交联的因素
囊壳处方因素 内容物 贮存条件（温度、湿度、光照）
一般来说，明胶含有18种氨基酸，主要的氨基 酸含量如下：
不同交联度扑热昔痛软胶囊的相似因子
胶囊 f/p对p/p f/f对p/p f/p对p/p f/f对p/p 介质 水 水 酶法 酶法 相似因子 16.03 7.64 75.21 55.27 生物等效性 等效 等效 等效 等效 相关性 不好 不好 好 好