分子模拟第三章
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
系统搜索方法 Systematic Scanning
–理论上讲，系统搜索方 理论上讲， 理论上讲 法得到的构象可以离散 地覆盖整个势能面 –缺点：计算效率不高， 缺点：计算效率不高， 缺点 只能应用于小分子。 只能应用于小分子。随 着可自由旋转键M的增 着可自由旋转键 的增 加，N值随指数增加 值随指数增加
树中包含由边（ ），每一个边暗 树中包含由边（edges）连结的一些节（nodes），每一个边暗 ）连结的一些节（ ）， 示与之相连的两个节的存在； 示与之相连的两个节的存在；每一个节代表一个体系可能产生的状 态。 具体的术语定义如下： 具体的术语定义如下： a. 根节（rood node）：表示体系的初始状态。 根节（ ）：表示体系的初始状态 ）：表示体系的初始状态。 b. 未端节（terminal nodes）：表示无子代（孩子）的节。 未端节（ ）：表示无子代 ）：表示无子代（孩子）的节。 c. 目标节（goal node）：表示一个特殊类型的末端节。（它对应于 目标节（ ）：表示一个特殊类型的末端节。（它对应于 ）：表示一个特殊类型的末端节。（ 一个可接受的解） 一个可接受的解）
早期实验测得C 键长为0.152nm 理计0.1530 0.152nm； 0.1534nm， ex1. 早期实验测得C-C键长为0.152nm；理计0.1530 - 0.1534nm，后来更精确的 实验测定为0.1528nm。 实验测定为0.1528nm。 0.1528nm 1960年Hendricleson用理论方法计算了扭船式与椅式构象转化过程的能量 ex2. 1960年Hendricleson用理论方法计算了扭船式与椅式构象转化过程的能量 6.7KJ.mol表明扭船式是可以存在的。直到1975 1975年科学家才在实验中证 为6.7KJ.mol-1，表明扭船式是可以存在的。直到1975年科学家才在实验中证 实了环已烷扭船式的存在，这就证明以上两者都是推动构象分析发展的基础。 实了环已烷扭船式的存在，这就证明以上两者都是推动构象分析发展的基础。 两者是相互相成的。 两者是相互相成的。
– 量子力学方法（小分子和中型分子） 量子力学方法（小分子和中型分子） – 分子力学方法（大分子） 分子力学方法（大分子）
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
将体系的能量看成体系原子坐标 将体系的能量看成体系原子坐标 多用内坐标，即键长，键角） （多用内坐标，即键长，键角） 的函数。 的函数。即一个体系能量的变化 能够看作是在多维 表面” 多维“ 能够看作是在多维“表面”上的 运动，称为能量表面 能量表面， 运动，称为能量表面，如果只研 究分子间相对位置的变化， 究分子间相对位置的变化，不考 虑速度，即为势能表面---势能面 势能面。 虑速度，即为势能表面 势能面。 在能量表面上， 在能量表面上，感兴趣的是固定点 全局极小和 即极小点，包括全局极小 （即极小点，包括全局极小和局 部极小），这些稳定的结构. ），这些稳定的结构 部极小），这些稳定的结构
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
分子内含两条可旋转键， 分子内含两条可旋转键，势能面由两个可变二面角的函数 表示
8
势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
分子内含两条可旋转键， 分子内含两条可旋转键，势能面由两个可变二面角的函数 表示——俯视图 表示 俯视图
9
势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
大多数分子包含两个以上的二面角，因此， 大多数分子包含两个以上的二面角，因此，它们的势能面 由三个以上维数的空间决定 ——无法作图 无法作图 用参数p的函数曲线来表示 用参数 的函数曲线来表示
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
系统搜索方法 Systematic Scanning
– 搜索树方法
构象个数：3×3×3×3×3×3×3×4=8748 构象个数： × × × × × × ×
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
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构象分析方法
Geometry Energy
Conformational Analysis
广义的构象分析包括：构象最优化以及构象采样。 广义的构象分析包括：构象最优化以及构象采样。 小分子——简单的系统搜索可得全局极小 小分子 简单的系统搜索可得全局极小 中型分子——模拟退火或者遗传算法 中型分子 模拟退火或者遗传算法 大分子——同源模拟 结构修正 同源模拟+结构修正 大分子 同源模拟 分子的构象能
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引言
构象分析的内容 1，构象搜索（conformation search） ， search） 定构象, 构象搜索 指在构象空间中寻找所有可能出现的比较稳 定构象 在分子的势能面上寻找所有的极小值。 即 在分子的势能面上寻找所有的极小值。 目的: 为了确定分子的优势构象. 目的 为了确定分子的优势构象 a. 它不同于能量极小化 能量极小化的一个特征是，它们移动 它不同于能量极小化. 能量极小化的一个特征是， 到最接近初始结构的极小点。 到最接近初始结构的极小点。 b. 因此，寻找一个产生初始结构并为其后优化的各种算法是构 因此， 象搜索的关键。 象搜索的关键。 2，构象与性能的关系研究 ， 一个分子的物理、 一个分子的物理、化学和生物性质关键是依赖于三维的结构即构 特别是生物大分子的功能更是依赖于构象（也称活性构象）。 象。特别是生物大分子的功能更是依赖于构象（也称活性构象）。 因此，构象分析在分子模拟中是一个十分重要的过程。 因此，构象分析在分子模拟中是一个十分重要的过程。
一般说来，当需要越过的势垒低于80kj/mol时 一般说来，当需要越过的势垒低于80kj/mol时，越过势垒就不是很难 的事，室温下即可以发生。 的事，室温下即可以发生。
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构象搜索方法
构象搜索的方法常用的有： 构象搜索的方法常用的有： 1、系统搜索方法； 、系统搜索方法； 2、模型构型方法； 、模型构型方法； 3、距离几何方法； 、距离几何方法； 4、分子动力学模拟方法； 、分子动力学模拟方法； 5、Monte Carlo模拟方法； 模拟方法； 、 模拟方法 6、遗传算法。 、遗传算法。
构象个数： 构象个数： 36×36×36×36×36×36×36×4=313,456,656,384 × × × × × × ×
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
1. 格点搜索方法 即在构象空间中以小的间隔变量进行逐点搜索，如果变量足够小,则有 即在构象空间中以小的间隔变量进行逐点搜索，如果变量足够小 则有 可能搜索到全部的可能性。此方法的优越性: 在自由度为10—20的分子构 可能搜索到全部的可能性。此方法的优越性 在自由度为 的分子构 象分析。 象分析。 步骤： 步骤： A 固定键长、键角 固定键长、 B 确定分子中所有旋转键 C 设定步长 D 极小化（优化） 极小化（优化） 格点搜索的一个主要缺点是产生和优化的结构数随可旋转键的数以一个连 乘形式增长。 乘形式增长。 构象数为248832。 69hr（设1s优化一个构象） 优化一个构象） 如N=5， ， ，构象数为 。 （ 优化一个构象 构象数为36million。 415天 如N=7， ， ，构象数为 。 天 N为旋转键的数。 为旋转键的数。 为旋转键的数
系统搜索方法 Systematic Scanning
– 搜索树方法 / 深度优先搜索
0 n-Hexane 1 2 3
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
2。树状搜索 。 是让搜索沿着一个方向进行，通过不断分支搜索空间。 是让搜索沿着一个方向进行，通过不断分支搜索空间。具 体地就是从肽链的一端出发， 体地就是从肽链的一端出发，首先搜索第一个二面角的优 势值， 势值，然后在第一个二面角选定某些优势值的基础上搜索 第二个二面角，并且依次进行下去， 第二个二面角，并且依次进行下去，逐渐地走遍整个构象 空间。 空间。
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
过滤算法 过滤算法是在搜索过程中不断地消除构象空间中的不合理 部分，以便尽可能地减少可能性，节省计算时间。 部分，以便尽可能地减少可能性，节省计算时间。过滤的 标准有：选用合理的初始二面角值，环闭合， 标准有：选用合理的初始二面角值，环闭合，跨环距离等 等。
局部极小、 局部极小、全局极小和鞍点
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势能面 Potential Surface
能量势垒Energy Barrier 能量势垒
当一个构象转变成另一个构象时，就遇到了能量势垒。其来源可能是分 当一个构象转变成另一个构象时，就遇到了能量势垒。 子内的，也可能是分子外的。势垒越高，结构转换就越慢，越难。 子内的，也可能是分子外的。势垒越高，结构转换就越慢，越难。
构象分析方法
Conformational Analysis
1
引言
构象分析发展基础 1 Barton，1950在取代环已烷反应性的研究中， Barton，1950在取代环已烷反应性的研究中，指出反应性受取代分子的赤道 在取代环已烷反应性的研究中 或轴向的性质所影响，即受取代环已烷构象所影响。 或轴向的性质所影响，即受取代环已烷构象所影响。 实验技术的引入对分子结构的测定变得可能，并且随着能力的提高， 2 实验技术的引入对分子结构的测定变得可能，并且随着能力的提高，测定分 子的范围、精度越来越宽，越来越精确，即使这样， 子的范围、精度越来越宽，越来越精确，即使这样，目前还是不能解决所有 的分子结构测定。 的分子结构测定。 譬如Protein分子晶体结构数据库还是有限，原因很多晶体培养不出来； Protein分子晶体结构数据库还是有限 譬如Protein分子晶体结构数据库还是有限，原因很多晶体培养不出来； NMR的溶液构象虽可测定 但分子太大也受限制。 的溶液构象虽可测定， NMR的溶液构象虽可测定，但分子太大也受限制。 因此在这种情况下利用理论分析方法是一种很好的补充。同时， 因此在这种情况下利用理论分析方法是一种很好的补充。同时，理论方法 进行构象分析的结果与实验测定的结果很接近。 进行构象分析的结果与实验测定的结果很接近。
以正己烷为例说明 在正己烷中，如果不考虑末端基， 在正己烷中，如果不考虑末端基，一共有三个可以旋转的单 键如果仅仅允许每个单键只能采取三种构象模式trans， 键如果仅仅允许每个单键只能采取三种构象模式 ， gauche+，gauche-，那么搜索树应该有27个终止节点。 ， ，那么搜索树应该有 个终止节点。 个终止节点 起点0表示分子的起始构象 第二层节点1， ， 分别表示 表示分子的起始构象， 起点 表示分子的起始构象，第二层节点 ，2，3分别表示 一个可旋转键采取三种取值所对应的三种构象，然后第三 一个可旋转键采取三种取值所对应的三种构象， 层又分别展开。。。。 层又分别展开。。。。
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
系统搜索方法 Systematic Scanning
–理论上讲，系统搜索方 理论上讲， 理论上讲 法得到的构象可以离散 地覆盖整个势能面 –缺点：计算效率不高， 缺点：计算效率不高， 缺点 只能应用于小分子。 只能应用于小分子。随 着可自由旋转键M的增 着可自由旋转键 的增 加，N值随指数增加 值随指数增加
树中包含由边（ ），每一个边暗 树中包含由边（edges）连结的一些节（nodes），每一个边暗 ）连结的一些节（ ）， 示与之相连的两个节的存在； 示与之相连的两个节的存在；每一个节代表一个体系可能产生的状 态。 具体的术语定义如下： 具体的术语定义如下： a. 根节（rood node）：表示体系的初始状态。 根节（ ）：表示体系的初始状态 ）：表示体系的初始状态。 b. 未端节（terminal nodes）：表示无子代（孩子）的节。 未端节（ ）：表示无子代 ）：表示无子代（孩子）的节。 c. 目标节（goal node）：表示一个特殊类型的末端节。（它对应于 目标节（ ）：表示一个特殊类型的末端节。（它对应于 ）：表示一个特殊类型的末端节。（ 一个可接受的解） 一个可接受的解）
早期实验测得C 键长为0.152nm 理计0.1530 0.152nm； 0.1534nm， ex1. 早期实验测得C-C键长为0.152nm；理计0.1530 - 0.1534nm，后来更精确的 实验测定为0.1528nm。 实验测定为0.1528nm。 0.1528nm 1960年Hendricleson用理论方法计算了扭船式与椅式构象转化过程的能量 ex2. 1960年Hendricleson用理论方法计算了扭船式与椅式构象转化过程的能量 6.7KJ.mol表明扭船式是可以存在的。直到1975 1975年科学家才在实验中证 为6.7KJ.mol-1，表明扭船式是可以存在的。直到1975年科学家才在实验中证 实了环已烷扭船式的存在，这就证明以上两者都是推动构象分析发展的基础。 实了环已烷扭船式的存在，这就证明以上两者都是推动构象分析发展的基础。 两者是相互相成的。 两者是相互相成的。
– 量子力学方法（小分子和中型分子） 量子力学方法（小分子和中型分子） – 分子力学方法（大分子） 分子力学方法（大分子）
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
将体系的能量看成体系原子坐标 将体系的能量看成体系原子坐标 多用内坐标，即键长，键角） （多用内坐标，即键长，键角） 的函数。 的函数。即一个体系能量的变化 能够看作是在多维 表面” 多维“ 能够看作是在多维“表面”上的 运动，称为能量表面 能量表面， 运动，称为能量表面，如果只研 究分子间相对位置的变化， 究分子间相对位置的变化，不考 虑速度，即为势能表面---势能面 势能面。 虑速度，即为势能表面 势能面。 在能量表面上， 在能量表面上，感兴趣的是固定点 全局极小和 即极小点，包括全局极小 （即极小点，包括全局极小和局 部极小），这些稳定的结构. ），这些稳定的结构 部极小），这些稳定的结构
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
分子内含两条可旋转键， 分子内含两条可旋转键，势能面由两个可变二面角的函数 表示
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
分子内含两条可旋转键， 分子内含两条可旋转键，势能面由两个可变二面角的函数 表示——俯视图 表示 俯视图
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
大多数分子包含两个以上的二面角，因此， 大多数分子包含两个以上的二面角，因此，它们的势能面 由三个以上维数的空间决定 ——无法作图 无法作图 用参数p的函数曲线来表示 用参数 的函数曲线来表示
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势能面（ 势能面（potential energy surfaces） ）
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
系统搜索方法 Systematic Scanning
– 搜索树方法
构象个数：3×3×3×3×3×3×3×4=8748 构象个数： × × × × × × ×
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
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构象分析方法
Geometry Energy
Conformational Analysis
广义的构象分析包括：构象最优化以及构象采样。 广义的构象分析包括：构象最优化以及构象采样。 小分子——简单的系统搜索可得全局极小 小分子 简单的系统搜索可得全局极小 中型分子——模拟退火或者遗传算法 中型分子 模拟退火或者遗传算法 大分子——同源模拟 结构修正 同源模拟+结构修正 大分子 同源模拟 分子的构象能
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引言
构象分析的内容 1，构象搜索（conformation search） ， search） 定构象, 构象搜索 指在构象空间中寻找所有可能出现的比较稳 定构象 在分子的势能面上寻找所有的极小值。 即 在分子的势能面上寻找所有的极小值。 目的: 为了确定分子的优势构象. 目的 为了确定分子的优势构象 a. 它不同于能量极小化 能量极小化的一个特征是，它们移动 它不同于能量极小化. 能量极小化的一个特征是， 到最接近初始结构的极小点。 到最接近初始结构的极小点。 b. 因此，寻找一个产生初始结构并为其后优化的各种算法是构 因此， 象搜索的关键。 象搜索的关键。 2，构象与性能的关系研究 ， 一个分子的物理、 一个分子的物理、化学和生物性质关键是依赖于三维的结构即构 特别是生物大分子的功能更是依赖于构象（也称活性构象）。 象。特别是生物大分子的功能更是依赖于构象（也称活性构象）。 因此，构象分析在分子模拟中是一个十分重要的过程。 因此，构象分析在分子模拟中是一个十分重要的过程。
一般说来，当需要越过的势垒低于80kj/mol时 一般说来，当需要越过的势垒低于80kj/mol时，越过势垒就不是很难 的事，室温下即可以发生。 的事，室温下即可以发生。
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构象搜索方法
构象搜索的方法常用的有： 构象搜索的方法常用的有： 1、系统搜索方法； 、系统搜索方法； 2、模型构型方法； 、模型构型方法； 3、距离几何方法； 、距离几何方法； 4、分子动力学模拟方法； 、分子动力学模拟方法； 5、Monte Carlo模拟方法； 模拟方法； 、 模拟方法 6、遗传算法。 、遗传算法。
构象个数： 构象个数： 36×36×36×36×36×36×36×4=313,456,656,384 × × × × × × ×
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
1. 格点搜索方法 即在构象空间中以小的间隔变量进行逐点搜索，如果变量足够小,则有 即在构象空间中以小的间隔变量进行逐点搜索，如果变量足够小 则有 可能搜索到全部的可能性。此方法的优越性: 在自由度为10—20的分子构 可能搜索到全部的可能性。此方法的优越性 在自由度为 的分子构 象分析。 象分析。 步骤： 步骤： A 固定键长、键角 固定键长、 B 确定分子中所有旋转键 C 设定步长 D 极小化（优化） 极小化（优化） 格点搜索的一个主要缺点是产生和优化的结构数随可旋转键的数以一个连 乘形式增长。 乘形式增长。 构象数为248832。 69hr（设1s优化一个构象） 优化一个构象） 如N=5， ， ，构象数为 。 （ 优化一个构象 构象数为36million。 415天 如N=7， ， ，构象数为 。 天 N为旋转键的数。 为旋转键的数。 为旋转键的数
系统搜索方法 Systematic Scanning
– 搜索树方法 / 深度优先搜索
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
2。树状搜索 。 是让搜索沿着一个方向进行，通过不断分支搜索空间。 是让搜索沿着一个方向进行，通过不断分支搜索空间。具 体地就是从肽链的一端出发， 体地就是从肽链的一端出发，首先搜索第一个二面角的优 势值， 势值，然后在第一个二面角选定某些优势值的基础上搜索 第二个二面角，并且依次进行下去， 第二个二面角，并且依次进行下去，逐渐地走遍整个构象 空间。 空间。
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小分子构象分析方法
Conformational Analysis (small molecules)
过滤算法 过滤算法是在搜索过程中不断地消除构象空间中的不合理 部分，以便尽可能地减少可能性，节省计算时间。 部分，以便尽可能地减少可能性，节省计算时间。过滤的 标准有：选用合理的初始二面角值，环闭合， 标准有：选用合理的初始二面角值，环闭合，跨环距离等 等。
局部极小、 局部极小、全局极小和鞍点
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势能面 Potential Surface
能量势垒Energy Barrier 能量势垒
当一个构象转变成另一个构象时，就遇到了能量势垒。其来源可能是分 当一个构象转变成另一个构象时，就遇到了能量势垒。 子内的，也可能是分子外的。势垒越高，结构转换就越慢，越难。 子内的，也可能是分子外的。势垒越高，结构转换就越慢，越难。
构象分析方法
Conformational Analysis
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引言
构象分析发展基础 1 Barton，1950在取代环已烷反应性的研究中， Barton，1950在取代环已烷反应性的研究中，指出反应性受取代分子的赤道 在取代环已烷反应性的研究中 或轴向的性质所影响，即受取代环已烷构象所影响。 或轴向的性质所影响，即受取代环已烷构象所影响。 实验技术的引入对分子结构的测定变得可能，并且随着能力的提高， 2 实验技术的引入对分子结构的测定变得可能，并且随着能力的提高，测定分 子的范围、精度越来越宽，越来越精确，即使这样， 子的范围、精度越来越宽，越来越精确，即使这样，目前还是不能解决所有 的分子结构测定。 的分子结构测定。 譬如Protein分子晶体结构数据库还是有限，原因很多晶体培养不出来； Protein分子晶体结构数据库还是有限 譬如Protein分子晶体结构数据库还是有限，原因很多晶体培养不出来； NMR的溶液构象虽可测定 但分子太大也受限制。 的溶液构象虽可测定， NMR的溶液构象虽可测定，但分子太大也受限制。 因此在这种情况下利用理论分析方法是一种很好的补充。同时， 因此在这种情况下利用理论分析方法是一种很好的补充。同时，理论方法 进行构象分析的结果与实验测定的结果很接近。 进行构象分析的结果与实验测定的结果很接近。
以正己烷为例说明 在正己烷中，如果不考虑末端基， 在正己烷中，如果不考虑末端基，一共有三个可以旋转的单 键如果仅仅允许每个单键只能采取三种构象模式trans， 键如果仅仅允许每个单键只能采取三种构象模式 ， gauche+，gauche-，那么搜索树应该有27个终止节点。 ， ，那么搜索树应该有 个终止节点。 个终止节点 起点0表示分子的起始构象 第二层节点1， ， 分别表示 表示分子的起始构象， 起点 表示分子的起始构象，第二层节点 ，2，3分别表示 一个可旋转键采取三种取值所对应的三种构象，然后第三 一个可旋转键采取三种取值所对应的三种构象， 层又分别展开。。。。 层又分别展开。。。。