结直肠癌化疗

结直肠癌


随着生活水平的提高，我国结直肠癌的发病率正以年均4.2%的速度增长[1]，严重威胁着人民的生命和健康。结直肠癌公认的治疗方法是首选外科手术的综合治疗。辅助化疗是综合治疗中的重要组成部分，也是防治远处转移的主要手段。然而，长期以来化疗在结直肠癌中的治疗作用却遭受怀疑。近年来，随着现代药理学及现代分子生物学的发展，辅助化疗在结直肠癌中的地位正逐步提高。目前，结直肠癌辅助化疗已成为肿瘤临床研究最活跃的领域之一。

一、结直肠癌辅助化疗的历史

结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代，经历探索、争论近30年，直至1988年Buyse等[2] 发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃（Meta）分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。近10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念。

二、结直肠癌辅助化疗的新观念

（一）、5-Fu的生化调节 （biochemical modulation）观念

种种资料表明，5-Fu+四氢叶酸（leucovorin，CF）是最有效的组合，已在世界范围内被认为是治疗结直肠癌的标准疗法[3]。

（二）、5-Fu给药方法的新观念

1、5-Fu的小剂量长时间持续灌注（PVI）疗法

2、5-Fu的时辰疗法

时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异，在对细胞产生最小毒性的时间内用药。此种疗法能增加机体对药物的耐受性，加大化疗药物的剂量，又能最大程度地减少药物的毒副作用。

（三）、结直肠癌辅助化疗的应用范围

辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此转移复发可能较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是：对于结肠癌，仅Ⅲ期行化疗可延长生存期，是化疗的适应证；而对于直肠癌，Ⅰ期也不需要进行化疗，Ⅱ、Ⅲ期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael等[5]研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。

（四）、结直肠癌辅助化疗的时限

化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗一年。当前国际上已将5-Fu +CF应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。

（五）、结直肠癌辅助化疗的时机

传统观念的结直肠癌辅助化疗多指术后化疗，迄今仍在辅助化疗中占据中心地位。近年来，结直肠癌术前和术中化疗也越发受到外科医生的重视。

1、术前化疗：又称新辅助化疗，是结直肠癌辅助化疗的新发展。单独采用术前全身静脉化疗者目前报道甚少，主要通过区域动脉灌注化疗[7]和配合术前放疗使肿块缩小，减轻周围组织粘连，提高中、下段直肠癌保肛手术的成功率。

2、术中化疗：泛指术中应用抗癌药物将微小病灶或脱落癌细胞杀灭，以防止或减少术后肝转移、腹腔种植和吻合口复发的发生。术中化疗不会延迟手术安排，也不影响术后恢复，而且所花时间少，副作用不大。目前，术中化疗方法主要有肠腔化疗、腹腔化疗、全身静脉化疗和门静脉灌注化疗。

三、结直肠癌辅助化疗的新进展

（一）、化疗药物新进展

近年来结直肠癌化疗的有效新药不断问世，引起临床上的广泛关注。其中，具有代表性的是Capecitabine（Xeloda，希罗达）、Camptothecin （CPT-11，Irinotecan，开普拓）、Oxaliplatin（L-OHP，奥沙利铂，草酸铂，乐沙定，艾恒）及Raltitrexed（Tomudex，ZD1694）等。

1、Xeloda：是目前唯一口服制剂能达到甚至超过静脉给药疗效的氟嘧啶类药物。其药理机制独特，在肿瘤部位转化为5-DFUR最后通过胸苷酸磷酸化酶催化代谢为5-Fu，可以选择性杀伤肿瘤细胞。研究证实经口服给药的Xeloda在结直肠癌内的浓度接近临近健康组织的6倍[12]。Xeloda作为术后辅助化疗，通常用法：2500mg/m2/d，连服2周，停1周，3周为一疗程。

2、CPT-11：是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤。用作一线治疗结直肠癌有效率为15%～32%，二线治疗时有效率为17.7%～27.0%，与5-Fu/CF疗效相似。对5-Fu治疗失败者CPT-11仍有效。主要毒性为延迟性腹泻，可用大剂量易蒙停控制。

3、L-OHP：是第三代铂类抗癌药，其化学结构与CDDP（顺铂）不同，可引起链内和链间DNA交叉连结，抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。与5-Fu、CDDP、CTX、TPT、CPT-11等有协同增效作用[13]。推荐剂量130～150mg/m2，每3周1次。单药治疗对5-Fu耐药的晚期结直肠癌10%有效。与FU/CF合用，疗效可提高。L-OHP常见不良反应为外周神经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。

4、Tomudex：是一种叶酸类的胸苷酸合成酶（TMPS）抑制剂，直接抑制TMPS，不需代谢活化，不易迅速分解，无插入核酸中干扰DNA、RNA合成的作用

（二）、化疗方案的新进展

近年来，结直肠癌化疗方案在标准方案（5-Fu+CF应用6个月）的基础上不断创新，取得了较大进展。

1、Mayo方案（Mayo Clinic Regimen）：是普遍公认的一线方案，包括CF 200mg/

m2/d、5-FU 425mg/m2/d，iv，静推，第1至5天，每4～5周为1疗程。

2、de Gramont方案（5-Fu/CF双周疗法）：1997年法国de Gramont组织协作组GERCOD提出CF与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。CF 200mg/m2/d，iv灌注2h，d1-2；5-Fu 400 mg/m2/d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2/d，持续静脉滴注（civ）22h，d1-2，q2w。经随机Ⅲ期临床试验表明de Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小。但无延长总生存期的证据[14]。

3、新联合方案

（1）CPT-11联合5-Fu/CF方案

① Saltz方案（IFL方案）：美国FDA批准Saltz方案作为晚期结直肠癌的一线治疗。

② CPT-11联合5-Fu/CF的另一每周方案：CPT-11 80mg/m2，qw，5-Fu 2.3g/m2，24h，civ，CF 500mg/m2，iv，2h，d1。

③ CPT-11联合5-Fu/CF的两周方案（FOLFIRI方案），即CPT-11+de Gramont方案：CPT-11 180mg/m2，d1，联合de Gramont方案。

（2）FOLFOX方案（即L-OHP + de Gramont方案）

① FOLFOX4方案：是在de Gramont方案基础上加L-OHP 85mg/m2，iv，2h，d1用，作为一线方案治疗进展期结直肠癌（ACRC）。de Gramont等[16]将420例ACRC随机分为两组：de Gramont方案组和FOLFOX4方案组各210例，结果FOLFOX4组有效率（CR+PR）为50.7%，明显高于de Gramont方案组（22.3%），P=0.0001；PFS亦高（9.0月比6.2月），P=0.0003；但FOLFOX4组的WBC下降、腹泻和手足征均高于de Gramont方案组。认为FOLFOX4方案一线治疗ACRC有益，PFS延长，可耐受，可维持生存质量。

② FOLFOX6方案：是L-OHP加简化的de Gramont方案，为二线方案，用作治疗5-Fu/CF抗药的转移性结直肠癌患者[17]。L-OHP 100mg/m2，2h，d1，联合CF 400mg/m2均civ，2h，d1，5-Fu 400mg/m2，推注（bolus），接着5-Fu 2.4g～3g/m2，46h，civ，q2w。

（3）L-OHP加5-Fu/CF时辰给药方案：Giacchetti等[18]开展该方案用作一线治疗转移性结直肠癌200例（多中心随机Ⅲ期临床试验）。用L-OHP经6小时恒速给药，时间从10:00时至16:00时（接近L-OHP的最低毒性时间），而5-Fu和CF则在L-OHP之后根据时间调节给药。方法和剂量：5-Fu 700mg/m2/d，d1-5，CF 300 mg/m2/d ，d1-5，加或不加L-OHP 125mg/m2/d，civ，6h。每21天重复。结果：5-Fu/CF组和加L-OHP组有效率分别为16%和53%，P<0.001； PFS分别为6.1月和8.7月，P=0.048；中位生存期分别为19.9个月和19.4个月；治疗后转移灶切除分别为21例和32例。加L-OHP组腹泻和外周神经毒性反应较高。认为本方案5-Fu/CF加L-OHP时，不需要对L-OHP进行减量，且能显著增强抗肿瘤作用。

（4） 5-Fu/MTX/MMC方案

（5）IO方案（CPT-11+L-OHP）

四、结直肠癌肝转移辅助化疗的新进展

肝脏是结直肠癌血行转移的主要靶器官，同时或异时性肝转移分别可达25%和25%~50%。结直肠癌肝转移如能行手术切除预后较好，然而切除率仅为30%。

对于不能切除的肝转移癌，因其血供主要来源于肝动脉，故现多在皮下安置全埋式药泵行肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC），可取得姑息治疗效果。通常HAIC药物多选用5-Fu，因其首过被肝摄量少，仅占19%~55%，过剩的5-Fu可经肝静脉溢出进入体循环，对预防肝外转移也有一定的作用。近年来，北京协和医院已将5-Fu/CF联合L-OHP 或CPT-11应用于结直肠癌肝转移的辅助化疗，除个别患者行全身静脉化疗外，绝大多数通过安置皮下的全埋式药泵行HAIC，通常每2周1次，初步疗效喜人，尤其是5-Fu/CF联合L-OHP方案曾出现肝转移灶基本消退的个案，确切疗效的评估尚待进一步研究。

五、回顾和展望

回顾结直肠癌辅助化疗的发展，我们有理由相信，随着各种新药物、新方法、新技术的应用，一定能够提高结直肠癌的疗效、延长患者的生存期，改善生存质量。展望未来，结直肠癌辅助化疗有望在下列方面继续发展、实现突破：1、寻找更有效、毒性更少的新药；2、联合化疗的组合更多更合理；3、用药途径逐渐趋向更合理；4、用药个体化更突出；5、时辰化疗进一步完善发展；6、引入免疫治疗作为辅助化疗。

参考文献（略）


乳腺癌的新辅助化疗

全网发布：2011-06-23 21:25 发表者：林志武(访问人次：732)

临床有关乳腺癌最权威的新辅助化疗随机研究是NSABP B-18试验,其明确的疗效奠定了新辅助化疗的地位。目前新辅助化疗方案并无统一标准,几乎所有的乳腺癌辅助化疗方案都曾应用于乳腺癌的新辅助化疗研究。临床上一般根据患者肿瘤分期、年龄及全身情况等制定化疗计划,进行个体化治疗。为了提高新辅助化疗后肿瘤的缓解效果,尤其是病理缓解率,目前多采用联合化疗方案。
蒽环类药物(阿霉素、表阿霉素)曾被视为乳腺癌联合化疗药物的基石,目前新辅助化疗采用的方案几乎均含有蒽环类药物。经典的NSABP B-18试验就是采用了含蒽环类的新辅助化疗方案,该研究将1523例乳腺癌患者,随机分为AC（阿霉素+环磷酰胺）方案辅助化疗组和AC方案新辅助化疗组,随访9年结果显示,新辅助化疗组无病存活(DFS) 率和总存活 (OS)率明显延长,病理达CR的患者DFS更是明显要高于其他患者。2005年美国M1D1Anderson中心对174例Ⅲ期乳腺癌患者进行CAF (环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶) 3个周期的新辅助化疗后予以手术治疗,然后再化疗。ⅢA期患者的5年存活率为84% , ⅢB期为33%。Deo等的研究表明对CEF (环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)化疗方案反应好的患者DFS也高,可见蒽环类药物可以降低乳腺癌患者临床分期,利于进行保乳手术治疗,延长存活期。
紫杉类药物的出现

及其对进展期乳腺癌显著的抗肿瘤活性,进一步提高了新辅助化疗的疗效,无论单药或联合化疗,紫杉类药物均显示出较强的抗癌功效。联合紫杉类新辅助化疗的OS率高, pCR (病理完全缓解)可达20%左右。NSABP B227试验组把AC方案联合多西紫杉醇与单纯运用AC方案新辅助化疗作比较。研究表明,联合化疗组的pCR及腋窝淋巴结转阴的比率为26.1%和58.2% ,而单纯运用AC方案化疗组两者的比率为13.7%和50.8%。最近M.D.Anderson癌症中心研究组也评价了采用紫杉醇类药物与阿霉素的序贯化疗方案的价值,结果表明采用紫杉醇联合FAC方案(氟尿嘧啶+阿霉素+环磷酰胺)新辅助化疗可增加保乳率。
在用药的策略上,诸如同步联合与序贯给药、密集化疗与常规化疗等,进行了不少临床试验,至今虽无结论,但一些具有倾向性的结果可供参考。如果为了追求新辅助化疗后的病理缓解率,应选择含有紫杉醇的方案,常用TAC (紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺)或AC序贯T (紫杉醇) 。关于两类药物如何序贯使用更好,尚存在不同的观点。GEPAR-DUO试验是关于紫杉类联合蒽环类药物2种不同给药方法的对照研究。密集化疗组:阿霉素50 mg/m2 +多西紫杉醇75 mg/m2 , 14 d为1 个周期,共8 个周期;序贯化疗组:阿霉素60 mg/m2 +环磷酰胺600 mg/m2 , 21 d为1个周期, 4个周期后序贯多西紫杉醇100 mg/m2 , 21 d为1个周期,共4个周期。结果表明,序贯化疗组pCR (14.3% )明显高于密集化疗组( 7.0% ) 。临床前的实验结果显示,紫杉类和蒽环类两类药物先后给药顺序不同,彼此导致的交叉耐药程度差异悬殊。先给紫杉类药物后再给蒽环类药物,其细胞的耐药程度显著低于相反的序贯给药方法。
大量研究表明,针对HER-2过表达乳腺癌的单克隆抗体-曲妥珠单抗联合蒽环类及紫杉类药物治疗转移性乳腺癌,OS率、有效的持续时间和患者存活期等方面均明显优于单药化疗者。近年来,新辅助化疗中加入曲妥珠单抗取得了满意的效果。迄今,国外文献报道曲妥珠单抗联合化疗进行乳腺癌新辅助治疗累计近300 例, 其CR 率为18% ～65%。针对HER-2阳性乳腺癌患者, 2006年版美国国家综合癌症综合网(NCCN)乳腺癌治疗指南已推荐乳腺癌新辅助化疗方案为紫杉类药物联合曲妥珠单抗和序贯CEF方案联合曲妥珠单抗。



胃癌的辅助化疗方案

全网发布：2011-06-23 21:41 发表者：陈麒(访问人次：290)

11.2.3.1胃癌
助化疗常用方案：
1．卡培他滨单药方案
卡培他滨：850～1250mg/m2，口服，一日2次，第1～14天；每3周重复，共8周期
2．卡培他滨联合顺铂（XP）方案
卡培他滨：1000～1250mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天
顺铂：60～80mg/m2，静脉滴注，第1天；或顺铂20mg/（m2?；d），

静脉滴注，第1～5天
每3周重复1次，共6～8周期
3．氟尿嘧啶联合顺铂（FP）方案
氟尿嘧啶：一日425～750mg/m2，静脉滴注24h，第1～5天
顺铂：60～80mg/m2，静脉滴注，第1天（或分2～3天用）；
或顺铂：一日15～20mg/m2，静脉滴注，第1～5天
每3周重复1次，共6～8周期
4．卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX/CapeOX）
卡培他滨：850～1000mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天
奥沙利铂：130mg/m2，第1天；或奥沙利铂65mg/m2，静脉滴注，第1、8天；
每3周重复1次，共6～8周期
5．简化氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案（s亚叶酸钙5FU2）
亚叶酸钙： 200～400mg/m2，静脉滴注2小时，第1、2天
氟尿嘧啶：一日400mg/m2，静脉注射，然后再用，一日600mg/m2，持续静脉滴注22小时，第1、2天
每2周重复1次，共8～12周期
6．奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶方案（FOLFOX4）
奥沙利铂：85mg/m2，静脉滴注2小时，第1天；
亚叶酸钙：一日200mg/m2，在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注，第1、2天；
氟尿嘧啶：一日400mg/m2，静脉注射，然后再用一日600mg/m2，持续静脉滴注22小时，第1、2天
每2周重复1次，共8～12周期
7．奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶（mFOLFOX6）
奥沙利铂：85～100mg/m2，静脉滴注2小时，第1天
亚叶酸钙：一日400mg/m2，在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注，第1天；
氟尿嘧啶：一日400mg/m2，静脉注射，然后再用一日2400mg/m2，持续静脉滴注44～48小时
每2周重复一次，共8～12周期
8．奥沙利铂-亚叶酸钙-氟尿嘧啶方案（mFOLFOX7）
奥沙利铂：85～100mg/m2，静脉滴注，第1天；
亚叶酸钙：一日200～400mg/m2，在氟尿嘧啶前2小时静脉滴注，第1、2天；
氟尿嘧啶：2400～3000mg/m2，持续静脉滴注46小时
每2周重复1次，共8～12周期
9．表柔比星-顺铂-氟尿嘧啶方案（mECF方案）
表柔比星：50mg/m2，静脉滴注，第1天
顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天
氟尿嘧啶：一日200mg/m2，持续静脉滴注，一日1次；或500～600mg/m2，静脉滴注24h，第1～5天
每3周重复一次，共6～8周期
10．卡培他滨-表柔比星-顺铂方案（ECX）
卡培他滨：一次625mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天
表柔比星：50mg/m2，静脉滴注，第1天
顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天
每3周重复1次，共6～8周期
11．卡培他滨-表柔比星-奥沙利铂方案（EOX）
卡培他滨：一次625mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天
表柔比星：50mg/m2，静脉滴注，第1天
奥沙利铂：130mg/m2，静脉滴注，第1天
每3周重复一次，共6～8周期
新辅助化疗
应遵循高效低毒的原则，可考虑的化疗方案包括ECF，或其衍生方案ECX、EOX、EOF，或试用氟尿嘧啶类药物（包括卡培

他滨）联合顺铂或奥沙利铂，联合紫杉烷类如FOLFOX/
XELOX/XELOPAC等。术前化疗周期数为2～4周期。
术后联合放疗的化疗方案
1．氟尿嘧啶一日425～600mg/m2 加亚叶酸钙一日20mg/m2，静脉滴注，第1～5天，每周重复1次
2．卡培他滨一次625mg/m2，口服，一日2次，放疗期间每周第1～5天。
复发转移性胃癌的姑息化疗
化疗方案除见所有术后辅助化疗方案外。其他如下：
1．卡培他滨-多西他赛（TX）
卡培他滨：825～1000mg/m2口服，一日2次，第1～14天，间歇7天
多西他赛：60～75mg/m2静脉滴注，第1天；每3周重复1次；
或30～36mg/m2，静脉滴注，第1、8天
每3周重复1次；
注意事项：用药前应给予减轻水肿以及预防过敏、止吐等药物
2．卡培他滨-紫杉醇（XELOPAC）
卡培他滨：825～1000mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天
紫杉醇：135～175mg/m2，静脉滴注，第1天
每3周重复1次；
注意事项：用药前给予抗过敏药
3．多西他赛-顺铂（DC）或氟尿嘧啶（DF）
多西他赛：60～75mg/m2，静脉滴注，第1天；
顺铂：60～75mg/m2，静脉滴注，第1天
或氟尿嘧啶：一日500～750mg/m2，静脉滴注，第1～5天
每3周重复1次；
注意事项：用药前给予抗过敏药、止吐药，并注意充分水化，防止肾损害（用顺铂时）。
4．多西他赛-顺铂-氟尿嘧啶（DCF）
多西他赛：60mg/m2，静脉滴注3小时，第1天先用
顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天
氟尿嘧啶：一日500～750mg/m2，静脉滴注，第1～5天，每3周重复1次；
注意事项：用药前应给予抗过敏药；注意药物对骨髓抑制作用
5．紫杉醇-顺铂-氟尿嘧啶（TCF）
紫杉醇：135～175mg/m2，静脉滴注3小时，第1天先用
顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天
氟尿嘧啶：一日500～750mg/m2，静脉滴注，第1～5天
每3周重复1次；
注意事项：用药前应给予抗过敏药、止吐药物，并注意充分水化，防止肾损害
6．紫杉醇-顺铂-卡培他滨（TCX）
卡培他滨：825～1000mg/m2，口服，一日2次，第1～14天，间歇7天；
紫杉醇：135～175mg/m2，静脉滴注3小时，第1天先用；
顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天
每3周重复1次；
注意事项：用药前给予抗过敏药、止吐药物，并注意充分水化，防止肾损害
7．紫杉醇-顺铂（TC）或氟尿嘧啶（TF）
紫杉醇：125～175mg/m2，静脉滴注，第1天；
顺铂：60～75mg/m2，静脉滴注，第1天
或氟尿嘧啶：一日500～750mg/m2，静脉滴注，第1～5天
每3周重复1次；
注意事项：用药前给予抗过敏药、止吐药物，并注意充分水化，防止肾损害（用顺铂时）
8．伊立替康-亚叶酸钙-氟尿嘧啶（FOLFIRI）
伊立替康：150～180mg/m2，静脉滴注30～120分钟，第

1天
亚叶酸钙：200～400mg/m2，在氟尿嘧啶之前，静脉输注，第1、2天
氟尿嘧啶：一次400mg/m，静脉注射，然后600mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天
每2周重复1次
注意事项：注意观察迟发型腹泻和急性胆碱能样反应。
9．伊立替康＋顺铂（IP）
伊立替康：150～180mg/m2，静脉滴注0.5～2小时，第1天
顺铂：60mg/m2，静脉滴注，第1天
注意事项：注意观察迟发型腹泻和急性胆碱能样反应；注意药物对骨髓抑制的作用
10．替加氟/尿嘧啶-顺铂（UFT）方案：
替加氟/尿嘧啶（每片50mg/112mg）：一次3片，一日3次，第1天～21天
顺铂：60～75mg/m2静脉滴注，第1天
每3周重复1次