胰岛素神经炎的临诊应对重点

•临诊应对•
DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.11.012
基金项目:国家自然科学基金(81370935);上海市科委重点项目(15411953200);上海市教委重点项目(14ZZ110)
作者单位:200092上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科;第一作者现在阜阳市中医医院内分泌科
通信作者:苏青,Email:suqing139@
胰岛素神经炎的临诊应对
李玉成 杨震 张洪梅 李晓永 张伟伟 钮忆欣 苏青
ʌ提要ɔ 胰岛素神经炎(也称为治疗诱导的糖尿病神经病变)系由快速控糖所诱发的罕见医源性小纤维神经病㊂本文通过对1例胰岛素神经炎患者的临床特点进行分析,结合文献报道,对该病发生机制㊁
临床表现以及诊疗现状进行讨论,以加深临床医师对该病的认识㊂
ʌ关键词ɔ 糖尿病;胰岛素;并发症;糖尿病神经病变;胰岛素神经炎;治疗诱发神经病变
Approach to the patients with insulin neuritis Li Yucheng ,Yang Zhen ,Zhang Hongmei ,Li Xiaoyong ,Zhang Weiwei ,Niu Yixin ,Su Qing.Department of Endocrinology ,Xinhua Hospital ,Shanghai Jiaotong University School of Medicine ,Shanghai 200092,China
Corresponding author :Su Qing ,Email :suqing139@
ʌSummary ɔ Insulin neuritis (also referred to as treatment-induced neuropathy in diabetes)is considered a rare iatrogenic small fibre neuropathy caused by an abrupt improvement of hyperglycemia in patients with previously poor glycemic control.We hereby presented a case with insulin neuritis,discussing the pathogenesis,clinical manifestation,diagnosis and treatment,so as to help further understand of this disease.
ʌKey words ɔ Diabetes mellitus;Insulin;Complication;Diabetic neuropathy;Insulin neuritis;Treatment-induced neuropathy of diabetes
(Chin J Endocrinol Metab ,2016,32:952-955)
一㊁病例介绍
患者,男性,43岁㊂因 发现血糖升高3个月,手足麻木刺
痛2个月余 于2014年7月13日入院㊂患者于入院前3月在当地医院体检时发现血糖升高,测空腹血糖16.5mmol /L,HbA 1C 11.3%,无明显口干多饮㊁多尿,胃纳正常,无明显饥饿感,体重无明显下降,无四肢感觉异常及疼痛,无心悸㊁出汗㊁性情急躁等症状,当地医院诊断为 2型糖尿病 ,给予胰岛素泵强化治疗,血糖迅速得到控制,遂改为预混胰岛素皮下注射(优思灵30R,早18U,晚16U)治疗,血糖仍能良好控制㊂胰岛素降糖治疗2周后,无明显诱因下患者出现手足麻木并逐渐加重,后出现四肢针刺样疼痛,行走时疼痛不加重,两侧大腿内侧㊁腹股沟㊁阴囊区疼痛更显著,严重时夜不能眠,影响劳动及正常生活㊂当地医院行肌电图检查提示 左㊁右隐神经损害 ,予以营养神经药物治疗效果不佳转至我院㊂既往体健,职业农民,抽烟20年,平均30支/d;少量饮酒史20余年,诊断糖尿病后烟酒已戒㊂患者母亲有2型糖尿病㊂
体格检查:身高170cm,体重50kg,体重指数(BMI)17.3
kg /m 2
㊂神志清楚,对答切题㊂全身皮肤黏膜完好,无红肿㊁黄
染㊁破溃及皮温升高,淋巴结及甲状腺未触及肿大㊂胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻及干㊁湿性罗音㊂心率70次/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音㊂腹平软,肝脾肋下未触
及㊂脊柱无压痛㊁叩痛㊂双下肢无浮肿,双侧足背动脉搏动良好㊂神经系统检查:生理反射存在,双侧腹股沟㊁阴囊区㊁四肢有痛觉过敏(轻触有疼痛但重触疼痛无明显加重),温度觉㊁震动觉㊁10g 尼龙丝试验未见异常,踝反射未引出,四肢肌力正常,双侧病理征未引出㊂
实验室检查:空腹血糖4.42mmol /L;餐后2h 血糖4.23mmol /L;空腹C 肽0.76ng /ml (正常参考范围1.1~4.4,下同);餐后2h C 肽0.95ng /ml;空腹胰岛素76.50pmol /L (13.0~161);餐后2h 胰岛素378.57pmol /L;HbA 1C 7.0%(4%~6%);谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)-胰岛细胞抗体(ICA)-胰岛素自身抗体(IAA):阴性;甲状腺功能:TT 31.84nmol /L (0.92~2.79);TT 4145.90nmol /L(58.1~140.6);FT 35.42pmol /L(3.5~6.5);FT 420.51pmol /L(11.5~22.7);TSH 1.41μIU /ml(1.55~4.78);rT 30.86ng /ml(0.16~0.95);甲状腺球蛋白(Tg)4.92ng /ml(1.15~130.77);TSH 受体抗体(TRAb)<0.30IU /L(0~1.75);甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)<28.00IU /ml(<60);甲状腺球蛋白抗体(TgAb)32.50U /ml(0~60);
24h 尿蛋白定量87.56mg /24h(0~150);尿白蛋白肌酐比值11.00mg /g(0~30);骨代谢:Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产物(β-CTX)0.41ng /ml(ɤ0.854);总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(P1NP)63.52ng /ml (17.67~96.76);骨钙素14.97ng /ml (14~70);总25-羟维生素D 22.16ng /ml(>20.0);甲状旁腺素15.26ng /ml(15~65);血㊁尿㊁粪常规㊁肝功能㊁肾功能㊁血脂㊁血
电解质㊁心肌酶㊁凝血功能㊁肿瘤标志物(AFP㊁CEA㊁CA199㊁
CA125㊁NSE㊁SCC)均未见异常㊂
辅助检查:心电图:正常心电图㊂胸片:两肺纹理增多㊂超
声:双侧甲状腺㊁甲状旁腺区域内未见肿块;双侧颈部未见肿大
㊃259㊃中华内分泌代谢杂志2016年11月第32卷第11期 Chin J Endocrinol Metab,November 2016,Vol.32,No.11
万方数据
淋巴结;肝脏血管瘤可能,胰㊁脾㊁双肾未见占位,胆囊未见结
石,双侧输尿管未见扩张㊂双侧睾丸少量鞘膜积液,双侧睾丸
及附睾未见异常㊂双侧腹股沟区淋巴结稍大㊂左颈动脉㊁双侧
股总动脉㊁股浅动脉㊁腘动脉㊁右侧股深动脉斑块形成;双侧肾
动脉未见明显狭窄㊂72h血糖监测:血糖波动系数1.3,血糖平
均值5.7mmol/L,高血糖时间比>7.8mmol/L(5.0%),>11.1 mmol/L(0.0%),低血糖时间比(<3.9mmol/L;7.0%)㊂动态心电图及动态血压:窦性心律,房性早搏,血压昼夜节律正常㊂
骨密度:正常,T值1.0㊂MRI:右侧放射冠及皮层下腔隙灶,右
侧大脑中动脉管腔显示欠清㊂L3-4椎间盘向左突出,L4-5椎间盘膨出,腰椎退变㊂眼底照相:正常眼底㊂肌电图:(1)肌电图:所检测肌肉均正常㊂(2)神经传导速度:双正中神经㊁右尺神经㊁双腓神经运动传导速度减慢,双腓肠神经感觉传导速度减慢㊂肌电图诊断:双侧正中神经㊁右尺神经㊁双腓神经㊁双腓肠神经损害㊂
二㊁诊治思路
该患者糖尿病诊断明确,有手足麻木㊁刺痛,且神经传导速
度减慢,故患者的疼痛很容易想到为糖尿病周围神经病变所
致㊂但糖尿病周围神经病变引起的疼痛往往为慢性起病,具有
长度依赖性的特点(即远端更易受累),较少累及双侧腹股沟和
会阴部㊂此外,糖尿病周围神经病变为糖尿病微血管并发症,
其发病与血糖控制不佳有关,往往出现于长期血糖控制不佳
者,血糖的良好控制一般不会使其加重㊂本例患者糖尿病病程
较短,在接受治疗前无四肢感觉异常及疼痛,在用胰岛素控制
血糖后很快出现四肢疼痛,不能用糖尿病周围神经病变解释㊂
脊柱病变是引起四肢感觉异常㊁疼痛的常见原因之一,如
颈椎的病变引起单侧或双侧上肢肢体的感觉异常甚至疼痛;腰
椎的病变引起单侧或双侧下肢的感觉异常及疼痛,但脊柱病变
引起的肢体疼痛症状往往伴有其他症状,并在某种特定体位下
症状能缓解或加重,如颈椎病变可伴有头晕,腰椎病变可有局
部的疼痛,弯腰劳作或遇冷使症状加重等,但一般不会伴有腹
股沟㊁阴囊等部位的痛觉过敏㊂本例患者虽MRI显示L3-4椎间盘向左突出㊁L4-5椎间盘膨出㊁腰椎退变,但不能用腰椎病解释胰岛素治疗后出现的疼痛㊂
脑血管病变或中枢神经系统病变也可以引起肢体的感觉
异常及疼痛,即所谓中枢性疼痛(central pain)㊂中枢性疼痛常
为单侧,伴有肌力减退,除疼痛外还有其他临床表现及影像学
特点㊂该患者临床表现及影像学检查结果不支持脑血管病变
等引起的中枢性疼痛㊂
局部的严重动㊁静脉血管病变如动脉栓塞㊁淋巴管炎可引
起患肢局部的感觉异常甚至疼痛,但此种疼痛一般不会累及腹
股沟㊁阴囊区域,且不会出现皮肤痛觉过敏㊂此外,血管及淋巴
管疾病引起的疼痛常伴有其他局部体征,如肿胀㊁肤温肤色改
变等,血管超声等检查能显示血管病变㊂该患者临床表现及血
管超声所见均不支持㊂
骨质疏松可引起疼痛症状,以腰背部疼痛为常见,也可出
现全身骨骼疼痛,负荷增加时疼痛加重或活动受限,严重时翻
身㊁坐起及行走困难,可出现驼背㊁身高变矮㊁脊柱畸形(后凸)
和伸展受限,易发生脆性骨折㊂但骨质疏松所致疼痛也不会累及腹股沟㊁阴囊区域,亦不会出现皮肤痛觉过敏㊂该患者既往体健,无类风湿性关节炎史,无糖皮质激素使用史,无骨质疏松症家族史,血骨代谢指标㊁骨密度等检查均不支持骨质疏松㊂其他特殊原因引起的感觉异常及疼痛(如神经毒性药物㊁食物㊁肾功能不全代谢毒物㊁肿瘤等对神经的损伤),除疼痛症状外,往往还伴有其他表现及相应病史㊂患者疼痛特点㊁病史㊁体检及辅助检查结果均不支持㊂
该患者的疼痛出现于胰岛素治疗后,考虑为胰岛素神经炎所致㊂
三㊁背景回顾
胰岛素神经炎是一种治疗诱导的㊁以疼痛为主要表现的急性小纤维神经病变,由Caravati于1933年首次报道[1]㊂Caravati当时报到的是1位女性糖尿病患者,使用胰岛素治疗4周后出现下肢麻木㊁疼痛,尽管使用了止痛剂和镇静剂,疼痛仍持续加重,但停用胰岛素3天后虽有严重高血糖但疼痛缓解,复用胰岛素后再度出现疼痛㊂Caravati认为患者之疼痛系使用胰岛素所致,因而称之为 胰岛素神经炎(insulin neuritis) ㊂后来的研究显示, 胰岛素神经炎 这一名称并不确切,因为此类疼痛既非胰岛素治疗所特有(口服降糖药治疗亦可诱发),亦无神经炎的证据㊂引起该病的根本原因是血糖的快速控制,而非胰岛素的使用㊂
Tesfaye等[2]认为 胰岛素神经炎 是由于血糖快速控制所诱发的以疼痛为主要表现的神经病变,因而称之为 快速血糖控制所致急性痛性神经病变(acute painful neuropathy of rapid glycaemic control) ,Gibbons等[3]则称之为 治疗诱导的糖尿病神经病变(treatment-induced neuropathy of diabetes) ,属于糖尿病的急性医源性并发症㊂不过,由于习惯的原因,很多学者仍称之为 胰岛素神经炎 [4]㊂
四㊁发病机制
病理上受累神经的神经纤维再生活跃,无炎症细胞浸润㊂关于该病神经痛的发病机制目前尚未完全阐明,可能与下列因素有关:(1)神经纤维再生和异位冲动形成(ectopic generation of impulse),由Llewelyn等[5]提出㊂Llewelyn等[5]对1例胰岛素泵治疗诱发的胰岛素神经炎患者行腓肠神经活检,发现轴突再生活跃而神经纤维退变不明显㊂高血糖引起轴突损伤㊁变性,血糖正常后损伤的轴突再生㊂神经纤维缓慢的再生一般不引起疼痛,但神经纤维急性损伤后快速而活跃的再生则可引起疼痛,此种疼痛与再生的轴突出芽(regenerating axon sprout)产生异位神经冲动有关㊂随着再生轴突的成熟,神经痛会逐渐改善㊂(2)再生神经纤维高兴奋性(hyperexcitability)学说[6],认为再生的无髓纤维兴奋性增高而产生疼痛㊂随着再生神经纤维的成熟,这种高兴奋性慢慢消失,疼痛遂缓解㊂(3)神经内膜缺血(endoneurial ischemia)学说,由Tesfaye等[2]提出㊂他们通过对患者的腓肠神经荧光素血管造影(fluorescein angiography)发现胰岛素神经炎患者神经外膜血管增生,其表现类似于糖尿病视网膜病变患者视网膜的新生血管,且存在神经外膜动静脉短路(epineurial arterio-venous shunt)㊂神经外膜血管增生加上神经外膜动静脉短路的形成使得供给神经内膜的血液流向神经外膜,形成所谓 窃血效应(steal effect) ,从而造成神经内膜
万方数据
缺血,于是引起神经痛㊂(4)能量危机(energy crisis)学说㊂Low 等[7]认为严重高血糖可引起神经内膜水肿(endoneurial
edema),毛细血管间距离增加,导致缺血㊁缺氧㊂快速的血糖改善(即使没有低血糖)使神经细胞能获得的葡萄糖减少,引起神经细胞能量危机㊂此外,Kihara等[8]观察到静脉输注胰岛素可引起糖尿病大鼠神经内膜氧分压降低,提示胰岛素本身也可能诱发神经细胞能量危机㊂无髓纤维比有髓纤维拥有更大的表面积/体积比(surface area to size ratio),对血糖快速改善引起的能量危机更为敏感(这在一定程度上解释了该病为何累及小纤维)㊂血糖快速改善诱发的能量危机不仅存在于神经细胞,也存在于视网膜病变和肾脏㊂胰岛素神经炎患者如果同时存在糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病,也可观察到视网膜病变和肾病的短期恶化,亦支持能量危机学说㊂(5)相对低血糖学说㊂由于低血糖可引起神经损害[9-10],而胰岛素神经炎患者又存在血糖控制过快的病史,因此Dabby等[11]认为该病可能与低血糖有关㊂但在Dabby等[11]报到的6例患者中没有观察到低血糖,他们认为由于患者以前的血糖很高,快速而严格的血糖控制使得神经细胞相对低糖,诱导轴突变性,从而引起急性神经病变㊂不过,这种观点未获广泛支持㊂Gemignani[12]指出,低血糖诱导的神经病变主要累及大的运动神经纤维而不是小的感觉神经纤维㊂(6)神经细胞凋亡学说㊂Honma等[13]在体外研究中发现,急性葡萄糖剥夺可使高糖培养的背根神经节细胞凋亡㊂不过,目前尚未见胰岛素神经炎患者神经细胞凋亡增加的报到㊂(7)自身免疫学说㊂Wilson等[14]曾报到,胰岛素神经炎与抗胰岛素抗体有关,但未被其他研究证实㊂
随着强化胰岛素治疗的普及,血糖控制不佳的患者获得快速血糖控制并不罕见,但这些患者中只有很少部分出现胰岛素神经炎㊂为何大多数有快速血糖控制史的患者不出现胰岛素神经炎,目前并不清楚㊂
五㊁临床特点㊁诊断和治疗
根据文献[2-7,11-16]报道,该病有以下特点:(1)血糖快速控制后出现的神经痛;(2)疼痛症状往往在血糖控制后8周内出现;(3)患者以前的血糖控制不佳;(4)起病急,发展快,疼痛症状在2周内即很显著;(5)起病时疼痛多见于四肢,尤其是足部,可扩展至大腿㊁会阴㊁腹部㊁胸部㊁上肢㊁颈部(如Dabby 等[11]报到的6例患者中4例开始为远端肢体疼痛但很快转变为全身疼痛);(6)疼痛往往为双侧,逐渐加重,可非常剧烈;
(7)疼痛症状具有一定的长度依赖性,即四肢远端疼痛更明显;
(8)夜间疼痛往往超过白天;(9)可出现痛觉超敏(allodynia)和痛觉过敏(hyperalgesia)现象,前者也称触诱发痛,指的是对正常无痛刺激感到疼痛(如轻触皮肤对正常人不会引起疼痛但在痛觉超敏患者可引起疼痛),后者指的是对疼痛剌激反应增高或持久剧痛(如用大头针轻刺皮肤于正常人可引起疼痛但疼痛不会很剧烈,但患者可有剧痛);(10)温觉㊁震动觉多无明显异常,少数患者可有轻度感觉减退;(11)体征较少,可出现踝反射和膝反射减退;(12)神经电生理检查无异常或轻度异常;(13)可出现自主神经功能障碍;(14)常伴有焦虑㊁抑郁等精神症状;
(15)以小纤维受累为主;(16)1型㊁2型糖尿病均可发生;(17)青㊁中年多见;(18)发病与A1C降低幅度和速度有关,疼痛程度亦与其相关㊂A1C降低幅度越大㊁速度越快,越容易发病,疼痛也越重㊂一般认为,3个月A1C降低超过2%或6个月A1C降低超过4%方可发病;(19)多见于胰岛素治疗后,也可发生于口
服降糖药快速降糖之后;(20)对一般止痛治疗效果不佳;(21)
一般具有自限性,疼痛症状往往在3~8个月后逐渐缓解;(22)
如患者存在糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病,其视网膜病变和
肾病亦可加重㊂
以前认为该病患病率极低,各国文献报道多为个案,但晚
近Gibbons和Freeman[15]的研究显示该病远比以前认为的多见,之所以报到少可能与临床医生对该病的重视和认识不够有
关㊂Gibbons和Freeman[15]分析了波士顿Beth Israel Deaconess 医学中心神经科和Joslin糖尿病中心2008年1月至2012年12
月诊治的910例糖尿病患者,在3个月内A1C下降ȡ2.0%的患者168例,其中104例符合胰岛素神经炎㊂他们设立的胰岛素
神经炎诊断标准为:急性起病(2周内)的神经痛和(或)自主神
经病变;神经痛和(或)自主神经病变在血糖改善8周内出现; A1C降幅ȡ2.0%/3个月(3个月内降低ȡ2.0%或6个月内降低ȡ4.0%);疼痛需达到引起患者寻求治疗的程度㊂
该病需与痛性糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)相鉴别㊂DPN也称为糖尿病远端感觉-运动多神经病变(distal sensory-motor polyneuropathy)或糖尿病对称性多神经病变(distal symmetrical polyneuropathy),是一种长度依赖性神经病变,疼痛是其常见表现㊂DPN所致疼痛与胰岛素神经炎所致疼痛有不少相似之处,如都有长度依赖性的特点,但后者范围更大,可累及躯干乃至全身,而糖尿病周围神经病变的疼痛往往很长时间都局限于肢体远端尤其是足部㊂其次, DPN所致疼痛起病缓慢,患者往往不能准确描述具体从何时出现疼痛,且无血糖快速控制的病史,患者对缓解神经痛类药物(如普瑞巴林㊁度洛西汀)反应较好㊂此外,DPN患者感觉异常及神经传导速度减慢的发生率高于胰岛素神经炎㊂根据以上特点,二者不难鉴别㊂不过,有时二者可合并存在,多见于在原有DPN的基础上因快速降糖而诱发胰岛素神经炎㊂
此病还需与糖尿病神经病性恶液质(diabetic neuropathic cachexia,DNC)相鉴别㊂DNC由Ellenberg[17]于1974年首次报到,如合并厌食也称为糖尿病厌食症(diabetic anorexia)㊂Ellenberg[17]当时报道了6例,均有严重的双侧对称性神经痛和体重降低㊂患者体重下降极为显著(可达病前60%),以致每个患者都曾疑及恶性肿瘤㊂DNC发病机制未明,多见于中年男性,平均年龄约45岁㊂DNC以2型糖尿病多见,预后较好,大多数患者于起病后1~2年疼痛缓解,但部分患者遗留远端感觉异常㊂DNC伴严重体重下降而胰岛素神经炎一般无体重下降,DNC无血糖快速控制病史而胰岛素神经炎往往有血糖快速控制病史,这些特点有助于二者的鉴别㊂
此病还应与糖尿病周围血管病变㊁脊柱病变㊁骨质疏松等
所致疼痛相鉴别,参见前文 诊治思路 ㊂
本病迄今无特效治疗,通常采用的治疗措施包括:使用神
经营养和神经修复药物(如甲钴胺㊁神经生长因子);抗氧化应
激(如硫辛酸);改善微循环(如前列地尔㊁西洛他唑等);醛糖
还原酶抑制剂(如依帕司他);抗神经痛药物(如加巴喷丁㊁普
万方数据
瑞巴林㊁卡马西平㊁度洛西汀等)㊂此外,也可试用活血化瘀类
中成药㊁理疗(针灸㊁红外光疗㊁低强度激光㊁调频电磁神经刺激
等)及心理治疗㊂这些治疗措施可在一定程度上减轻疼痛,但
通常不能使患者疼痛完全消失㊂不过该病具有自限性,多数患
者在数月后疼痛症状逐渐缓解㊂由于该病的根本原因是血糖
控制过快,因此对于血糖很高的患者避免血糖控制过快是预防
该病的关键㊂胰岛素神经炎一旦发生,临床医生应及时诊断,
给予神经营养治疗及抗神经痛类药物㊂如果药物疗效不佳,可
向患者说明该病的疼痛具有自限性,以稳定患者的情绪㊂一般
不主张多种药物大剂量联合,以免出现药物不良反应[6]㊂六㊁卷首病例治疗及随访
明确诊断后予以调整降糖方案,维持空腹血糖于6~7 mmol/L㊁餐后2h血糖于8~10mmol/L,并给予甲钴胺㊁硫辛酸㊁前列地尔静脉滴注,口服加巴喷丁治疗,5天后症状未见缓解,乃改为普瑞巴林75mg bid㊁文拉法辛75mg qd联合治疗,10天后疼痛症状好转出院,维持治疗1个月后逐步减量,2个月后停药,随访半年未见复发㊂
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(收稿日期:2016-08-31)
(本文编辑:朱鋐达)
㊃559㊃
中华内分泌代谢杂志2016年11月第32卷第11期Chin J Endocrinol Metab,November2016,Vol.32,No.11万方数据。