Turner综合征

性发育不良
外生殖器婴儿型 卵巢组织为条束状纤维替代
特殊的躯体的体征
皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼 、 盾形胸、乳距宽等
足背水肿
颈蹼
后发际低
盾形胸/乳间距宽
肘外翻
色素痣多
耳位低/耳廓圆
4/5掌骨短
凸指甲/小而窄
小下颌
高腭弓
膝外翻
Turner综合征的其他临床表现
35%的患者伴心脏畸形，最常见的畸形为 二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄。 25%的患者有肾脏畸形，如马蹄肾以及肾 脏结构异常等。 10～25%有脊柱侧凸。 代谢综合征亦较为常见。 大部分患儿智能发育正常，有时可伴有不 同程度智力低下。
生长落后的机制
Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清
生长激素（GH）分泌异常。
关于Turner综合征患儿的GH分泌情况存在着争议
SHOX基因缺陷：与性腺发育不良和矮身材有关。
Turner综合征患者GH分泌状况
19例TS患者生长激素水平 (可乐定/精氨酸)
GH完全缺乏9例
部分缺乏8例 正常2例 26例TS患者复合刺激试验 GH分泌低下12例
Turner综合征的临床特征
生长落后
出生身长/体重落后，2～3 岁生长显著缓慢，青 春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高 平均身高143cm(133～153cm)。
性发育不良
外生殖器婴儿型
卵巢组织为条束状纤维替代
特殊的躯体的体征
皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈 蹼 、盾形胸、乳距宽等
Turner 综合征的生长特征
生长时期 宫 内 生 长 障 碍 宫内发育迟缓
出 生 时
婴 儿 期 儿 童 期
平均身长<48cm
3～10th百分位 3rd百分位，缓慢生长
青 春 期
成 人 期
<3rd百分位，无生长高峰
自然平均身高143cm
253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线
中华儿科杂志 2001；39：141~144.
胚胎期肢体、咽弓及下颌、耳表达—与胚胎生长有关 骨纤维母细胞表达最多—与生后生长有关
•
SHOX缺陷：发生率0.03～6%，为ISS重要病因
•
SHOX与Turner
颈短等。 生长落后 骨骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、
Ogata T. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;15 Suppl 5:1289-94.
雌激素
纵向研究表明，炔雌醇治疗可以增加GH 脉冲幅度。 横断面研究表明，TS患者的GH分泌与是 否有自发性性发育或是否用雌激素治疗 无关。 多变量分析表明雌激素治疗前GH的治疗 时间是影响身高的重要因素。 没有证据表明，在诱导青春期发育前， 对任何年龄的患儿应用所谓促生长剂量 （小剂量）的雌激素是有利的。
③X染色体结构异常
④含有Y染色体或来源于Y染 色体的片段
小
结
（2）
生长落后可能是青春前期Turner综合征 患者的唯一临床表现。 部分单纯矮身材（不伴特殊体征）的患 儿存在染色体异常。 青春前期的生长落后女性患儿应常规进 行染色体核型分析，以排除染色体异常， 指导治疗。
临床Βιβλιοθήκη Baidu注意
若女性的身高小于正常生长曲线的第 3百分位数或低于正常2SD，同时有可 疑的TS体征，即使年龄小于2岁，也 应进行染色体核型分析
Reynaud K. Fertil Steril. 2004;81(4):1112-9.
性腺发育不全的临床表现
青春期：第二性征发育不全、原发性 闭经。 成人期：不孕、不育。 但是，30%的患者会出现自发的性发育
2～5%出现自发月经 部分尚有生育能力。
Turner综合征的临床特征
生长落后
出生身长/体重落后，2～3 岁生长显著缓慢，青 春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高 135～140cm
Turner综合征治疗目标
增加终身高 矫正躯体畸形 诱导第二性征发育并 模拟人工月经周期
Turner综合征的治疗 生长激素
联合应用rhGH和雄激素
雌激素
生长激素
影响GH治疗效果的主要因素是GH的剂量以及雌 激素治疗前GH的治疗时间。 TS患儿对GH的治疗反应呈剂量反应曲线，剂量 越大，治疗效果越好。推荐剂量为0.150.2IU/(kg· d)。 一般认为在患儿的身高位于正常女性生长曲线 的第5百分位数以下时，即应开始GH的治疗， 甚至可在2岁时开始治疗。 GH治疗可持续到生长速率<2cm/y,或BA超过 15y 。
江静，等。实用儿科临床杂志 1997；12：365~367. 宁聪，等。中华儿科杂志 1995；33：165~167.
SHOX (short stature homeobox-containing gene)
• •
•
•
位于Xp22，Yp11.3 含7个Ex(外现子)，表达SHOXa (292aa)/SHOXb (225aa) 表达与染色体失活无关 与骨生长和成熟有关
Turner综合征就诊原因
矮身材
Turner综合征青春前期，突出的表现 为生长发育迟缓。
性发育延迟或原发闭经 成人：不孕、不育 先天畸形：心脏畸形、肾脏畸形等。
Turner综合征的核型
X单体型
45,X 占55%左右，临床表现较典型。 45,X/46,XX；45,X/47,XXX等。 约占本征的25%，易存活，症状亦较轻。
若身高低于正常2.5SD，不管有无TS 的体征均应进行染色体核型分析。
若患儿出现难以解释的生长落后、性 发育迟缓，临床高度怀疑TS，而外周 血染色体核型分析结果正常，则有必 要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除 嵌合体的情况。
若患儿不具有两条完整的正常染色体，不 论其X染色体的长臂还是短臂结构异常，或 X染色体数目上有增减，患者均不能保证正 常的身高。
分子遗传学研究： 卵巢功能基因定位于Xp11及Xq27-qter 体征的基因定位于整个Xp及Xq21-26。
Turner综合征的临床特征
生长落后
出生身长/体重落后，2～3 岁生长显著缓慢，青春期落 后明显，骨成熟和骨骺融合延迟，成年身高135～140cm
•
• •
嵌合型
X染色体短臂或长臂缺失 X染色体长臂或X短臂等臂
46,X,i(Xp)
46,X,del(Xp)或
46,X,del(Xq)等
•
46,X,i(Xq)或
• •
环状X染色体 标记染色体
46,X,r(X) 46,X,mar
特纳综合征诊断
1、 生长缓慢，骨龄落后； 2、 身高在正常女性生长曲线的第5 百分位以下。 3、 性幼稚：B超多为始基子宫、卵 巢呈条索状； 4、 染色体核型为45XO，或嵌合型； 5、 部分病人GH水平低 。
雌激素治疗
雌激素治疗前，应评价血清促性腺激素的水平以 排除延缓的自发性性发育的可能 若促性腺激素的水平正常，应行盆腔B超检查确 定性腺的状态。 开始治疗时雌激素的剂量应较小，如倍美力 0.3125mg/d （ 1/6~1/4 成 人 剂 量 ） ， 用 6~12 月 ； 然 后 每 3~6 个 月 逐 渐 增 加 剂 量 至 0.625mg/d。
9~12岁以下的患儿 ，开始可单独应用 GH 治 疗 ， 剂 量 为 0.15U/(kg· ， 每 d) 3~6个月监测生长情况，若反应欠佳， 可增加GH剂量。 9~12岁以上的患儿或者8岁以上开始治 疗的患儿，若身高仍低于正常女性生长曲 线的第5百分位数，可考虑给予氧雄龙和 GH联合应用。 8岁以下的患儿避免应用氧雄龙。
雌激素应用时间
TS患儿13岁(BA>11y)可开始雌激素替代治疗， 模仿正常的性发育过程，促进乳房的发育和女性 体征的形成。分两步，首先诱导青春期第二性征 发育，其后做人工月经周期治疗。
一般讲，开始雌激素治疗后，仍可继续生长 18~24月。
在优先考虑生长的前提下，雌激素应晚用。 若12~13岁后，仍有明显的身高缺陷，雌激素 的治疗应延后进行。 但是过晚使用雌激素会引起相应的的心理社会问 题。 因此，开始应用雌激素时应尽可能地保证身高的 增长和第二性征的发育。
根据治疗的反应及Tanner分期、骨龄、子宫的 生长情况调整剂量，持续治疗1~2年。
第一次阴道出血发生后或雌激素治疗已经12~24 个月考虑建立月经周期时，开始加用孕激素如安 宫黄体酮。
小
结
（1）
Turner综合征患者核型复杂 多样，根据染色体核型分析，可 将其分为4种类型： ①45,X单体 ②嵌合体
联合应用rhGH和雄激素
单独应用雄激素并不能提高最终成人身 高。 短期联合应用GH和雄激素比单独应用其 中任何一种药物都能更好地促进生长。
联合用药的优点在于：
在治疗的最初几年可以加快生长，因此在儿 童期可以较大限度地使身高达到正常范围
在青春期联合用药，可以达到更高的身高。
联合应用的雄激素-oxandrolone
氧雄龙（oxandrolone）是一种独特的蛋白同 化类固醇激素，不能芳香化成雌激素类物质 （雌激素可以促进骨骺愈合，使生长停止）。 氧雄龙的剂量为0.05mg/(kg· d)，副作用较小， 骨龄增长每年1.04岁。
用氧雄龙治疗的过程中，应注意潜在的副作 用，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受等。
用药原则
性发育不良
外生殖器婴儿型 卵巢组织为条束状纤维替代
特殊的躯体的体征
皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼 、盾 形胸、乳距宽等
性腺发育
正常胚胎：孕18周时，已经有卵原细胞；
孕20周时，始基卵泡开始形成；
孕26周时，窦前卵泡和窦状卵泡形成。 注：2条完整的X染色体对卵巢的发育是必需的。 但在Turner综合征，只能见到少许的卵原细胞。进入 青春期后，由于没有卵泡发育，不能产生性激素，从 而导致原发闭经或第二性征发育不全，并不会有青春 期生长突增。
Turner综合征
2008-8
Turner综合征 (Turner Syndrome,TS)
又称先天性卵巢发育不全综合征。 全部或部分体细胞中一条X染色体部分 或完全缺失所致。 唯一的出生后能存活的完全单体病人。 最常见的人类染色体异常疾病之一。
发病率为：1/2000～1/2500活产女婴。
Ulrich O. Am J Hum Genet,1949,1:179 Turner HH. Endocrinology,1938,23:566-574
生长激素治疗的副作用
目前尚未发现有明显的副作用。
有报道GH治疗可出现因颅内压增高引起的头痛、 呕吐，水肿，胰岛素抵抗等，但发生率均低。
长期的GH治疗对心血管系统，对脂质、碳水化 合物代谢无明显影响。GH治疗时，空腹及餐后 胰岛素水平升高，停止使用GH后恢复正常。 在治疗过程中出现一过性肝功能异常，表现为 转氨酶和γ谷氨酰转肽酶一过性升高。 GH治疗不会引起色素痣的增多及增大。