阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白假说20年

阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白假说20年：
Rudolph E. Tanzi Lars Bertram，遗传和老年病研究所所，退行性神经疾病研究所，神经病学研究所，马萨诸塞州总医院，哈佛医学院，新罕布什尔，马萨诸塞02129
自从Alois Alzheimer在1907年报道了首例老年痴呆症患者Auguste D.的脑部变化到1984年George Glenner分离出β－淀粉样蛋白后的20年间，“β－淀粉样蛋白”假说得到了越来越多的证据支持，尤其在遗传学研究上。

这里我们根据已知和假定的阿尔茨海默氏病基因来对此学说做一评价。

导言
也许使高龄老人拥有一颗健康大脑的最大障碍就是被称为阿尔茨海默氏病（AD）的病理性损害隐匿的、不断的沉积，这是导致老年人痴呆的最常见原因。

随着人类寿命的延长，AD这种以认知功能下降（包括记忆、定位、判断、推理等方面）为特征的进行性神经退行性疾病正变得日益流行。

这种疾病因为德国巴伐利亚的一位从事神经病理学的精神科医师Alois Alzheimer在1906年的一次会议上报道了一名患有此病的病人Auguste D.而得名（阿尔茨海默氏病，1907）。

Auguste D.是一位51岁的女病人，她当时因为“精神错乱和对其丈夫的疯狂嫉妒”而被送入了精神病院。

尽管她的年龄不过51岁，她还是被诊断为我们现在所说的“早老性痴呆”。

阿尔茨海默氏在他关于此病人的描述中做了一个大胆的假设，他认为这位病人的痴呆同其大脑中总的神经病理性损害密切相关。

他在尸检中观察到大脑中有“丝核体”，并且神经元被一些“致密的小纤维束”所阻塞。

这个假说在被称为神经科学和精神科学的“临床病理时代”的早期提出，当时科学家们都试图把临床症状和病理特征相联系，这种认为“精神”疾病象早老性痴呆可能同“生理”上的失常相关的说法自然不太容易被人接受。

虽然如此，在1910年这种疾病仍然由阿尔茨海默的导师Emil Kraepelin命名为阿尔茨海默氏病。

直到六十年代结束的时候，关于老年痴呆病人大脑的解剖才证实了“老龄化”并不是由于年龄增长引起的单纯的功能改变，在大多数情况下，它同阿尔茨海默在1906年所描述的是同一类疾病。

在大多数老年病人的尸检中，用光学显微镜可清楚地观察到细胞外β－淀粉样蛋白（阿尔茨海默的所谓“丝核体”）的沉积和细胞内神经元纤维缠结的沉积（阿尔茨海默的所谓“致密小纤维束）。

脑部足够数量的这种损害是诊断AD的必要条件。

在20世纪关于AD的病因学研究并没有令人满意的成果，而且大部分的AD病人也没有表现出遗传的倾向。

然而，在1981年Heston等人首次报道了经过尸检确认的125名AD病人（这些病人都有狂躁症）同遗传传播一致(Heston 等., 1981).。

有趣的是，在那个相同的生殖研究中，与对照组相比，AD患者家族中有着更高的唐氏综合征的发病率(DS, 或21三体型)。

虽然这种联系仍然没有得到足够的解释，在中年的DS患者中不可避免地观察到这种阿尔茨海默型的神经病理学变化仍然是特别有意义的。

总的来说，这些发现第一次提示了AD和一种异常基因或21号染色体的结构缺陷的可能相关性。

也许十年以后，关于21号染色体和AD的病理学关系会得到阐明，但不能没有80年代中期关于AD相关的β－淀粉样蛋白沉积物分析得出的严格的生化数据的帮助。

从AD的病理学到遗传学
在Glenner 和Wong 在1984年报道了β－淀粉样蛋白的氨基酸序列的主要组成部分——他们命名为“β－淀粉样蛋白”(Aβ)的一个4kD的多肽链（这个发现是他们根据对患有DS的病人脑血管中提取到的淀粉样物质分析而来，Glenner 和Wong, 1984）的同时，他们还提出了一个位于21号染色体上的AD基因的假说。

这个研究导致了“淀粉样蛋白假说”的形成，这个假说认为由于Aβ在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉
积是AD相关病理，包括神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。

Glenner 和Wong1984年发表的Aβ氨基酸序列和随后在老年斑中分离出的β-淀粉样蛋白(Masters等., 1985)等成果在1986年由四个不同的小组采用来分离编码β-淀粉样蛋白前体蛋白的基因(Goldgaber等, 1987; Kang 等l., 1987; Robakis等., 1987; Tanzi等, 1987)。

就象Glenner预言的那样，APP基因位于第21号染色体上（Price等综述，1998）。

与克隆APP基因的同时，有关四个早发的家族性阿尔茨海默氏病(EOFAD)的家族系谱的报道证实了AD同21号染色体的遗传联系。

具有讽刺意味的是，这四个家族最终都没有发现有APP的变异。

相反，他们都显示出了与14号染色体的紧密联系，而早期的关于他们可能同21号染色体有联系的报道促使其他实验室来证明独立的EOFAD家族与21号染色体之间的关系。

关于这些家族的报道导致了第一个AD的变异基因的发现。

在1990年，Frangione和他的同伴报道了APP的16和17位的外显子序列，它们编码Aβ结构域，揭示了APP的第一个病因突变。

(Levy 等., 1990)。

这些突变导致了遗传性的脑出血和一个同21号染色体有关的荷兰家族性淀粉样变性。

(Van Broeckhoven等, 1990)。

随后在EOFAD家族中进行的同样的两个APP外显子（编码Aβ分子）显示了它们确实与21号染色体有关，并导致了1991年的第一个EOFAD突变的发现。

(Goate等., 1991)当有更多的APP中的突变被发现后，人们发现APP突变仅能解释所有EOFAD病例中的一小部分，从而人们转向认识EOFAD中的其他基因。

1995年夏天，有人报道了分别位于1号和14号染色体上的新的EOFAD基因——早老素1和2(PSEN1; PSEN2)(Levy-Lahad等, 1995; Rogaev 等., 1995; Sherrington等, 1995).早老素是蛇根碱蛋白，有8个跨膜区域，一个大的亲水区域，调节内源性蛋白分解断裂部分来产生N-末端和C-末端片断的胞质环(Thinakaran 等, 1997)。

到今天为止，APP中总共16个稀有的常染色体支配的突变已被发现，其中PSEN1140个，PSEN210个(AD 突变数据库http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/;表1)。

在同一年在APP中首个EOFAD基因突变也被发现，Pericak-Vance 和他的同伴报道了更常见的迟发性AD (>65 岁)和19号染色体的重要联系(Peri-cak-Vance 等., 1991)。

两年后，他们发现，编码载脂蛋白E(APOE)常见多肽多态性基因ε4同迟发性AD的发病风险增高有关。

（Schmechel et al., 1993; Strittmatter 等., 1993)。

这种关系已经在世界范围内和多种族中得到了验证。

一项关于APOE的间位分析证实了ε4等位基因是年龄在40到90岁AD患者中的易感因子。

(Farrer 等, 1997)。

尽管有这些确凿的结果，ε4等位基因在普通人群中的出现率只有15%。

（但在AD患者中的出现频率两倍于此值）携带有ε4基因的一两个拷贝并不足以引起AD。

并且近来有证据表明它的出现能够减少AD的发病。

(Blacker 等, 1997; Meyeret 等., 1998).在阿尔茨海默氏病研究论坛的遗传学数据库“AlzGene”().上可找到关于这种状态和其他潜在的AD患者基因包括基于每个已经发表的病例－对照遗传相关性研究的粗可能率计算的间为位分析。

APOE,APP和早老性因子已成为测试迟发性AD易感性的基因。

目前除了众所周知的EOFAD患者的APP变异（见上述和表1），还有证据表明在21q21上的一个染色体区域也与迟发性AD的危险因素有关。

一项用发病年龄作为协变量对早期基因组筛选数据库的二次分析揭示了这个区域同AD发病的重要联系，特别在缺少APOE－4－等位基因的高龄患者中。

这个结果同我们对美国国家精神健康研究所（NIMH）的AD家族人群进行的广泛抽样分析所揭示的21q21附近同AD的密切联系的一份报告结果一致。

(Blacker等2003).然而，现在APP的遗传差异是否是这些强而持续的联系信号还不确定，迄今仍然没有关于AD潜在患者的危险基因的边际研究结果问世。

(Athan 等., 2002; Li 等1998).
首个致力于探索早老性因子作为迟发性AD的假想易感基因的研究报道了PSEN1基因内含子8的单核苷酸多态性(SNP)和迟发性AD之间的重要关系。

(Wragg et al., 1996)在那篇报道中，作者估计PSEN1上的变异会引起几乎一半的AD人群归因危险度，比APOEε
4-等位基因要高。

接着，又有50项关于PSEN1和迟发／早发性AD关系的独立研究也揭示了它们之间的关系，这些研究大部分集中于原始的内含子8的多态性研究。

对这些研究成果的间位分析提示了一个小(OR w1.1)但是重要的危险因素——内含子8SNP的T等位基因，它经常出现在纯合子个体中。

()。

然而，似乎PSEN1基因变异在AD 总的发病风险上并不占主要地位，其人群归因危险度也较早期由Wragg 和其同伴估计的为小。

(1996)
另一个有关PSEN1上内含子8SNP和AD关系的解释是一些实际上反映了它和在一些病人身上发现的罕见的，疾病所致的基因突变的检测结果，这在以前由于病人家族史不完整或缺失而未能检测到。

一项最近的关于研究基于转诊的AD病人（也就是说这些病人的家族史未明或是较年轻的发病者）发现11％的病人有编码序列的突变，提示PSN1在普通人群中的突变率较以往估计的为高。

而且，最近的报告提示启动子区域的变化会导致神经元的蛋白结构表达改变(Lambert 等, 2001，Theuns 等, 2003)。

尽管这些发现似乎对说明PSN1和迟发性AD的关系较有利，还没有同源的PSEN2基因的变异证据报道。

从AD遗传学到功能
虽然APP和早老性因子的变异只能解释5％的AD患者病因，它们仍然是目前最令人信服的学说。

因此，关于这些变异的功能研究和它们作用的生物学旁路的阐明成为了一个热点话题。

到目前为止，无论在细胞还是在动物模型上进行的关于这些基因的研究对于Glenner(Glenner and Wong, 1984)首先提出的淀粉样蛋白假说提供了强有力的证据。

这个假说认为Aβ在启动AD的病原级联反应方面处于中心地位，并认为神经元降解性疾病的过程，包括神经纤维缠结，都是由于其产生和清除的过程失衡所致。

这个假说有着众多的遗传学，分子学，生物化学和神经病理学的发现作基础. (Hardy和Selkoe, 2002). 然而，淀粉样蛋白假说的主要证据还是遗传学和大量的关于EFOAD突变产生的异常生化表型。

(Scheuner等, 1996; Price等., 1998):虽然由于这些突变会怎样导致由APP产生的Aβ比率改变还不是太清楚，然而似乎它们能够改变APP如何被酶切（在γ-secretase位点）而产生Aβ肽链片断。

(Price 等, 1998)有趣的是，并不是所有的PSEN1的突变都能引起Aβ的生成发生变化并引起痴呆。

更令人惊奇的是，最近的一例关于PSEN1, Gly183V al的突变的报道被认为同没有淀粉样斑块形成的痴呆症——PICK氏病有关(Dermaut等, 2004)。

这种突变同额叶痴呆样综合征有关，并有着Pick病型的tao病特征，tao病同编码微管相关蛋白tau (MAPT)的基因变异有关。

这个发现提示在早发性AD患者中至少有一个假想的病原性基因变异会导致没有β－淀粉样蛋白存在的非AD性痴呆。

一个关于EOFAD基因的分子和生物化学里程碑式的研究显示早老素在由APP产生Aβ的过程中是必要的(De Strooper et al., 1998)。

APP由α－分泌酶在Aβ区域酶切（图1）后生成C末端的碎片C83，它可进一步在核内被γ－分泌酶裂解产生多肽P3和具有转录活性的APP细胞内区域(AICD; Cao and Sudhof, 2001)。

有时APP也可裂解来产生Aβ，这个过程需要一种在1999年发现的天冬氨酸蛋白水解酶（命名为BACE）的β－分泌酶启动(Vassar et al., 1999)随后由位于单跨膜区域的γ-分泌酶完成。

在1999年，Wolfe等人发现早老素不仅是γ－分泌酶酶解过程所必须，它还含有两个天冬氨酸的跨膜区域6，7，这两个区域是γ－裂解的活性位点(Wolfe等, 1999)。

然而，γ－分泌酶的活性最少还需要另外三中蛋白质和早老素一起才能构成γ－分泌酶复合蛋白：nicastrin, aph-1和pen-2 (Edbauer等, 2003; Francis 等., 2002).从遗传学的观点来看，编码α-, β-和γ-分泌酶的分子从生物学上都可以认为是早发性或迟发性AD的强迫性候选基因。

AD相关性分泌酶α－分泌酶的遗传学
和α－分泌酶同功的蛋白水解酶均属于ADAM家族（去整合蛋白和金属蛋白水解酶区域）的蛋白质，包括ADAM 9 (ADAM9在染色体8p11上)；ADAM 10 (ADAM10; 15q21)
和ADAM 17 (ADAM17 or TACE; 2p25)。

虽然后两者位于曾经被全基因组筛选提示和／或非编码的微卫星DNA生成者相关的染色体区域(Hiltunen等, 2001; Scott等., 2003; Bertram上的一篇综述)，这些基因还没有被直接检测出与AD有关(表2)。

α－分泌酶总类中的另一个基因是BACE2 (BACE2; 21q22, w42 Mb)，它同样地在Aβ区域内被酶切，具有阻止淀粉样蛋白形成的作用。

BACE2离APP有15个碱基对的距离，在21号染色体的专性DS区域内(Saunders等1999; 见上).迄今为止只有两项研究探索了BACE2的多态性，但它们都没能找出这个基因同AD有关系的任何证据。

(Gold等, 2003; Nowotny等2001; 表2).
β-分泌酶
在β-分泌酶位点的酶切由BACE1(基因: BACE1; 11q23)介导,它位于至少有1个AD关系研究所揭示的染色体区域。

迄今为止，共有9个关于BACE1对于AD潜在性危险的报道，但他们的结果不尽相同。

（表2）然而，所有阳性的研究都观察到一个重要的结果，那就是在患者中都携带有ε4等位基因的至少一个拷贝。

( Bertram和Tanzi上综述, 2004)，这是值得注意的。

由此可以推断，这个被以前的研究报告所忽视的结果是由于未对于APOE进行分层所致，有深入研究的价值。

. γ-分泌酶
除了PSN1，γ-分泌酶复合物的基本成员还包括aph-1a (APH1A；1q21)、aph-1b （APH1B]; 15q22),、pen-2 (PEN2;19q13)和nicastrin (NCSTN; 1q22-23)，全基因组耦合筛选提示这些基因都位于染色体间隔附近( Bertram andTanzi综述, 2004;表2)。

虽然如此，目前对于这类基因在早发和迟发性AD中的作用的研究还相对较少。

APH1A和PEN2在研究中还没能显示出这方面的联系(Bertram等,2004; Poli等., 2003)。

同时，NCSTN的遗传上的变异得到了更多的研究。

在现在发表的六个研究中，有三个注意到了特异的单倍体同AD发病风险升高的关系(Dermaut等, 2002; Confaloni等, 2003; Helisalmi等, 2004)，另外三个则没有注意到。

对于所有这些研究的间位分析提示有些在探索中的基因多态性在AD发病中的重要地位。

（例如内含子16），但并不是全部（例如内含子10，见“AlzGene”数据库中最新综述）。

很清楚，在这三个γ分泌酶相关性基因对于AD风险上需要更详细的研究和更明确的描述，并探索AD的家族性病例中罕见的，疾病导致的基因变异的可能性。

Aβ清除的遗传学
在AD患者中Aβ清除的遗传学和脑内Aβ浓度的升高同时存在，在早发性家族性AD 患者中出现淀粉样蛋白多肽的产生增加和降解的减低是AD的更常见的病因。

这种情况也见于某些迟发性AD的某些类型。

越来越多的证据表明低密度脂蛋白受体相关性蛋白(LRP)介导了Aβ从脑向周围血管的外流。

(Tanzi等综述2004; Zlokovic综述, 2004)。

LRP是一种多功能的信号蛋白和清道夫受体，可结合多种配体，包括载脂蛋白E(apoE)，α2巨球蛋白(α2M)和APP （Herz综述, 2003)。

LRP在Aβ的输出环节中起关键作用。

LRP拮抗剂显示能够特异性地抑制Aβ从脑中的外流达90％(Shibata 等，2000).而且，在受体相关性蛋白(RAP)基因敲除小鼠中其大脑淀粉样蛋白有双倍的堆积，同时在血脑屏障LRP表达水平降低(Van Uden等, 2002)。

当LRP介导的Aβ外流发生时，Aβ可以同LRP配体，α2M或apoE 在内皮的近腔侧结合成一个复合体，这个复合体同LRP结合，并被内化为迟发核内体，然后被送入溶酶体降解或经过转胞作用，经过血脑屏障后进入血浆(Herz综述, 2003; 图1)。

另外一种途径是，Aβ通过直接和LRP结合并被输出到大脑中(Deane等, 2004)，虽然这种进入血浆的途径受到Aβ可溶性结构的影响。

编码LRP（LRP1）及其受体α2M（A2M）的基因都位于12号染色体遗传学上同AD 相关的一个区域(Bertram 和Tanzi综述, 2004; 表2)。

然而，在对病例对照设计的研究中用间位分析都没能得出上述任何一个基因的变异同AD风险的显著性联系()。

另一方面，以家族为基础的研究似乎支持A2M和AD之间存在的
联系。

有4个研究报告提供了遗传学联系的重要证据，另外有两项研究显示至少有一个基因的多态性会有有意义的结果(Saunders等综述,2003)。

总的来说，这些发现提示A2M可能有家族史的迟发性AD相对小效果可能是一个主要的危险因素。

与这些结果相反，唯一一项基于家族的关于LRP1的研究支持这个基因同AD的相关性(Bertram等2000a)。

Aβ降解的遗传学
在过去的几年里，Aβ降解的遗传学方面研究的热点主要集中在调节脑中Aβ的蛋白水解酶旁路上(综述Guenette, 2003; Mukherjee 和Hersh, 2002;Selkoe, 2001).在体内水解Aβ的蛋白酶中起主要作用的是脑腓肽酶（基因：NEP 或MME）和胰岛素降解酶（IDE;基因：IDE）。

而且，血浆纤维蛋白酶原系统也参与了Aβ的降解过程( Selkoe综述, 2001).
根据若干研究小组的报告，第10号染色体上可能存在一个或多个新的主要AD易感基因。

迄今为止，有两个主要的联系区域已经被揭示了：一个接近75Mb，位于10q22位(Ertekin-Taner 等, 2000; Myers 等, 2000)，第二个接近95Mb，位于10q24位(Bertram等., 2000b; Li 等, 2002)。

然而，这些信号是否是代表了两个相同或独立的潜在AD风险性因子还不清楚。

有几个位于联系区域之内的候选基因已经被报道与AD发病有关系。

其中两个与Aβ的细胞外降解有关。

一个是PLAU，位于10q22，大小为75Mb，编码尿激酶型血浆纤维蛋白酶原激活物，可激活Aβ降解酶，血浆纤维蛋白酶原（PLG，位于6q26染色体上）。

迄今为止，共有5项个项目研究了导致在密码子141位脯暗酸到亮氨酸的变化的非同义性SNP，但这个变化没有产生很有意义的结果(http:// ; 表2)。

第二个是IDE基因（编码胰岛素降解酶），位于10q24链接区域的远端，能够降解一系列有接受β－折叠片倾向的不同底物（如胰岛素，胰淀素和Aβ）。

从功能上来说，IDE 显示能够酶解Aβ单体，最近的关于IDE基因敲除小鼠(Farris 等, 2003; Miller等, 2003)和大鼠突变模型(Farris 等, 2004)进一步证明了这种酶在调节脑内Aβ水平上的关键作用。

动物IDE功能的缺失会导致脑内Aβ水平的升高和产生2型糖尿病。

有趣的是，只有内源性IDES水平升高到2倍的程度才能有效地消除脑内Aβ的沉积和动物的夭折(Leissring等., 2003)。

更进一步的研究支持它在AD的病理性发生中的功能相关性，有报道IDE能够降解APP的胞内区域（AICD）——这被认为在体外(Edbauer 等., 2002)和体内(Farris 等, 2003)的细胞核信号传导和信使核糖核酸的调节方面起重要作用。

有人在NIMH家族中病例研究中首先报道了紧靠IDE基因的位置的基因的重要联系(Bertram 等, 2000b)。

随后，另外两个相对较小的病例－对照研究则没有发现IDE变异相关性的证据(Abraham 等., 2001; Boussaha等., 2002)。

然而，接着发表的4个关于数个独立样本的阳性报告却证实了这一问题(Bian等., 2004;Blomqvist等, 2004; Ertekin-Taner 等, 2004; Prince等, 2003)，同时另一项日本的研究却没有观察到显著效应(Sakai等, 2004b)。

另外两个已知的Aβ降解酶位于3号染色体上：NEP(或MME,3q25)，它编码内皮素转换酶2。

既然现在没有全基因组筛选揭示3号染色体的此部位的过度折叠信号(Bertram和Tanzi综述, 2004)，这些基因还必须被认为是功能性的，但不是AD相关的候选基因。

对于MME，一项研究报道了它和一个二核苷酸重复多态性的22－重复等位基因在此基因启动子区域的相关性(Sakai等2004a)，同时另一项研究则它和SNP的主要等位基因在3’UTR中的相关性(Clarimon等2003)。

虽然现在还没有直接估计ECE2的遗传学地位的研究，法国的一项大规模的病例－对照研究发现了位于染色体1p36位置的ECE1同AD中的异常蛋白的相关性。

(Funalot 等, 2004)有趣的是，关于位于ECE1启动子位置的保护性等位基因研究也发现了病人脑内信使核糖核酸的形成增加，提示这种蛋白降解Aβ的活性同AD风险的关系。

位于血浆纤维蛋白原旁路的另外两个基因已经显示了它们在Aβ降解过程中的地位。

（例如编码血浆纤维蛋白原的PLG和编码组织型血浆纤维蛋白原激活物的PLAT），但只有PLG在至少两个独立研究中被发现位于AD连接区域的6q26染色体上(Bertram 和Tanzi,
2004)。

然而，尽管它们在体内有同AD的神经病理发生有潜在和临床上的相关性，这些基因在病例－对照研究和家族性样本中都没有显示出与AD的阳性相关性（表2）。

Aβ毒性和感染的遗传学
淀粉样蛋白假说的一个论点是Aβ蛋白具有神经毒性。

然而，Aβ对神经元产生毒性效应的确切机制还不太清楚。

基于合成的Aβ对于细胞和动物模型的研究提示它产生神经毒性需要这些多肽组装成一个低聚体的形式。

1998年，Yankner和他的同伴(Geula 等., 1998)报道在在老年猕猴大脑皮质微量注射斑块相当浓度的不溶的Aβ会引起神经细胞的缺失，tau蛋白磷酸化和小胶质细胞增生。

这个结果提示AβD的神经细胞毒性包括老年大脑对纤维状多肽聚合物的病理性反应。

Aβ神经毒性机制似乎包括可能通过p53－Bax途径的细胞凋亡的减少(Zhang等, 2002)。

虽然Aβ诱导凋亡的确切机制未知，有一种“通道假说”认为，特定的纤维形成的多肽形成一个大的，电压依赖型，低选择性的离子通道并最终导致神经细胞降解(Kagan 等, 2002).。

最近，有人提示了线粒体在Aβ诱导的凋亡中的作用。

据报道醇脱氢酶，ABAD在AD病人和转基因小鼠(Lustbader 等, 2004)的线粒体中同Aβ相互作用，加强了Aβ诱导的凋亡和神经元内自由基的产生。

Aβ促使自由基产生的另一条途径是同活性金属如铜等结合，造成羟基自由基的产生(Bush等, 2003)。

迄今，报道的AD候选基因并不能同这些Aβ诱导的神经毒性相吻合。

这种情况同另外的Aβ神经毒性假说是不同的，这个假说基于AD患者脑内升高的一系列感染前分子存在的现象，这些分子是由于老年斑周围的活化的小胶质细胞产生( Bamberger和Landreth综述, 2001)。

在那些与AD患者的神经元退行性变的相关感染过程中起主要作用的相关性候选基因中，细胞因子名列其中首位。

然而，细胞因子白介素家族的众多成员中实际上没有同AD相关的染色体区域的报道。

编码白介素—1α (IL1A)和白介素1β (IL1B)的基因以及白介素受体颉抗剂(IL1RN)和白介素家族的其他成员一起，都位于染色体2q12的一个基因簇上，约115Mb大小。

编码白介素6的基因IL6位于7号染色体短臂，约23Mb大小。

虽然有很多研究报道这些基因与AD 风险的关系，但它们都未能重复所谓已经那些关于“AD基因的”的等位基因间位分析的结果。

这些分析揭示了IL 6的3’末端一个640bp的等位基因的多态性对于AD的保护作用，同以前的一项报道结果一致(Papassotiropoulos等, 1999),，虽然这只是3项研究的结果。

有趣的是，同样的等位基因却没有发现其与人体内IL-6活性的关系。

(Murray et al., 1997)。

提示其与AD病源学存在功能相关性。

相反，目前却没有关于IL-1A和IL-1B对于AD关系的研究的间位分析。

以后应该增加此方面的研究，然而，有几项研究描述了IL-1A上889启动子SNP在65岁以上病人中存在年龄依赖性的问题。

(例如, Grimaldi等., 2000; Rebeck, 2000).因而，虽然AD患者脑中存在感染和感染有关因子表达的上调现象，但总地说来，这些蛋白在基因水平的变异同AD风险的关系似乎不大。

编码肿瘤坏死因子α（TNFA）的基因位于对AD患者的全基因筛选研究显示同AD 患病风险有基因联系的区域附近。

(约30 Mb 在6p21位置)。

(Bertram 和Tanzi, 2004).另外，还有其他基因如HSPA1B (热休克蛋白70 kDa 1B), HFE(遗传性血染色体蛋白), 和HLA-A (主要组织相容性复合物, I A系). 编码这些蛋白的基因同样位于6p21的5Mb间隙上，有些还可能参与感染旁路，都有同AD相关性的报道。

现在还没有对这些候选基因的间位分析结果，然而，在2003年的五篇报道中，有3篇显示它们同AD至少有某种程度的关系，这是值得注意的。

从遗传学到新的治疗方法
图1阐释了一些对于Aβ的产生、增殖和清除相关的一些基因，还叙述了一些针对这些基因参与的旁路而提示的治疗干预措施。

脑内Aβ的产生依赖于已知的EFOAD基因如APP、PSEN1和PSEN2以及编码BACE（β-分泌酶）的基因和γ-分泌酶中除PSEN1和2。