阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白假说20年

阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白假说20年：

Rudolph E. Tanzi Lars Bertram，遗传和老年病研究所所，退行性神经疾病研究所，神经病学研究所，马萨诸塞州总医院，哈佛医学院，新罕布什尔，马萨诸塞02129

自从Alois Alzheimer在1907年报道了首例老年痴呆症患者Auguste D.的脑部变化到1984年George Glenner分离出β－淀粉样蛋白后的20年间，“β－淀粉样蛋白”假说得到了越来越多的证据支持，尤其在遗传学研究上。这里我们根据已知和假定的阿尔茨海默氏病基因来对此学说做一评价。

导言

也许使高龄老人拥有一颗健康大脑的最大障碍就是被称为阿尔茨海默氏病（AD）的病理性损害隐匿的、不断的沉积，这是导致老年人痴呆的最常见原因。随着人类寿命的延长，AD这种以认知功能下降（包括记忆、定位、判断、推理等方面）为特征的进行性神经退行性疾病正变得日益流行。这种疾病因为德国巴伐利亚的一位从事神经病理学的精神科医师Alois Alzheimer在1906年的一次会议上报道了一名患有此病的病人Auguste D.而得名（阿尔茨海默氏病，1907）。Auguste D.是一位51岁的女病人，她当时因为“精神错乱和对其丈夫的疯狂嫉妒”而被送入了精神病院。尽管她的年龄不过51岁，她还是被诊断为我们现在所说的“早老性痴呆”。阿尔茨海默氏在他关于此病人的描述中做了一个大胆的假设，他认为这位病人的痴呆同其大脑中总的神经病理性损害密切相关。他在尸检中观察到大脑中有“丝核体”，并且神经元被一些“致密的小纤维束”所阻塞。这个假说在被称为神经科学和精神科学的“临床病理时代”的早期提出，当时科学家们都试图把临床症状和病理特征相联系，这种认为“精神”疾病象早老性痴呆可能同“生理”上的失常相关的说法自然不太容易被人接受。虽然如此，在1910年这种疾病仍然由阿尔茨海默的导师Emil Kraepelin命名为阿尔茨海默氏病。

直到六十年代结束的时候，关于老年痴呆病人大脑的解剖才证实了“老龄化”并不是由于年龄增长引起的单纯的功能改变，在大多数情况下，它同阿尔茨海默在1906年所描述的是同一类疾病。

在大多数老年病人的尸检中，用光学显微镜可清楚地观察到细胞外β－淀粉样蛋白（阿尔茨海默的所谓“丝核体”）的沉积和细胞内神经元纤维缠结的沉积（阿尔茨海默的所谓“致密小纤维束）。脑部足够数量的这种损害是诊断AD的必要条件。在20世纪关于AD的病因学研究并没有令人满意的成果，而且大部分的AD病人也没有表现出遗传的倾向。然而，在1981年Heston等人首次报道了经过尸检确认的125名AD病人（这些病人都有狂躁症）同遗传传播一致(Heston 等., 1981).。有趣的是，在那个相同的生殖研究中，与对照组相比，AD患者家族中有着更高的唐氏综合征的发病率(DS, 或21三体型)。虽然这种联系仍然没有得到足够的解释，在中年的DS患者中不可避免地观察到这种阿尔茨海默型的神经病理学变化仍然是特别有意义的。总的来说，这些发现第一次提示了AD和一种异常基因或21号染色体的结构缺陷的可能相关性。也许十年以后，关于21号染色体和AD的病理学关系会得到阐明，但不能没有80年代中期关于AD相关的β－淀粉样蛋白沉积物分析得出的严格的生化数据的帮助。

从AD的病理学到遗传学

在Glenner 和Wong 在1984年报道了β－淀粉样蛋白的氨基酸序列的主要组成部分——他们命名为“β－淀粉样蛋白”(Aβ)的一个4kD的多肽链（这个发现是他们根据对患有DS的病人脑血管中提取到的淀粉样物质分析而来，Glenner 和Wong, 1984）的同时，他们还提出了一个位于21号染色体上的AD基因的假说。这个研究导致了“淀粉样蛋白假说”的形成，这个假说认为由于Aβ在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉

积是AD相关病理，包括神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。Glenner 和Wong1984年发表的Aβ氨基酸序列和随后在老年斑中分离出的β-淀粉样蛋白(Masters等., 1985)等成果在1986年由四个不同的小组采用来分离编码β-淀粉样蛋白前体蛋白的基因(Goldgaber等, 1987; Kang 等l., 1987; Robakis等., 1987; Tanzi等, 1987)。就象Glenner预言的那样，APP基因位于第21号染色体上（Price等综述，1998）。与克隆APP基因的同时，有关四个早发的家族性阿尔茨海默氏病(EOFAD)的家族系谱的报道证实了AD同21号染色体的遗传联系。具有讽刺意味的是，这四个家族最终都没有发现有APP的变异。相反，他们都显示出了与14号染色体的紧密联系，而早期的关于他们可能同21号染色体有联系的报道促使其他实验室来证明独立的EOFAD家族与21号染色体之间的关系。关于这些家族的报道导致了第一个AD的变异基因的发现。

在1990年，Frangione和他的同伴报道了APP的16和17位的外显子序列，它们编码Aβ结构域，揭示了APP的第一个病因突变。(Levy 等., 1990)。这些突变导致了遗传性的脑出血和一个同21号染色体有关的荷兰家族性淀粉样变性。(Van Broeckhoven等, 1990)。随后在EOFAD家族中进行的同样的两个APP外显子（编码Aβ分子）显示了它们确实与21号染色体有关，并导致了1991年的第一个EOFAD突变的发现。(Goate等., 1991)当有更多的APP中的突变被发现后，人们发现APP突变仅能解释所有EOFAD病例中的一小部分，从而人们转向认识EOFAD中的其他基因。1995年夏天，有人报道了分别位于1号和14号染色体上的新的EOFAD基因——早老素1和2(PSEN1; PSEN2)(Levy-Lahad等, 1995; Rogaev 等., 1995; Sherrington等, 1995).早老素是蛇根碱蛋白，有8个跨膜区域，一个大的亲水区域，调节内源性蛋白分解断裂部分来产生N-末端和C-末端片断的胞质环(Thinakaran 等, 1997)。到今天为止，APP中总共16个稀有的常染色体支配的突变已被发现，其中PSEN1140个，PSEN210个(AD 突变数据库http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/;表1)。

在同一年在APP中首个EOFAD基因突变也被发现，Pericak-Vance 和他的同伴报道了更常见的迟发性AD (>65 岁)和19号染色体的重要联系(Peri-cak-Vance 等., 1991)。两年后，他们发现，编码载脂蛋白E(APOE)常见多肽多态性基因ε4同迟发性AD的发病风险增高有关。（Schmechel et al., 1993; Strittmatter 等., 1993)。这种关系已经在世界范围内和多种族中得到了验证。一项关于APOE的间位分析证实了ε4等位基因是年龄在40到90岁AD患者中的易感因子。(Farrer 等, 1997)。尽管有这些确凿的结果，ε4等位基因在普通人群中的出现率只有15%。（但在AD患者中的出现频率两倍于此值）携带有ε4基因的一两个拷贝并不足以引起AD。并且近来有证据表明它的出现能够减少AD的发病。(Blacker 等, 1997; Meyeret 等., 1998).在阿尔茨海默氏病研究论坛的遗传学数据库“AlzGene”().上可找到关于这种状态和其他潜在的AD患者基因包括基于每个已经发表的病例－对照遗传相关性研究的粗可能率计算的间为位分析。

APOE,APP和早老性因子已成为测试迟发性AD易感性的基因。目前除了众所周知的EOFAD患者的APP变异（见上述和表1），还有证据表明在21q21上的一个染色体区域也与迟发性AD的危险因素有关。一项用发病年龄作为协变量对早期基因组筛选数据库的二次分析揭示了这个区域同AD发病的重要联系，特别在缺少APOE－4－等位基因的高龄患者中。这个结果同我们对美国国家精神健康研究所（NIMH）的AD家族人群进行的广泛抽样分析所揭示的21q21附近同AD的密切联系的一份报告结果一致。(Blacker等2003).然而，现在APP的遗传差异是否是这些强而持续的联系信号还不确定，迄今仍然没有关于AD潜在患者的危险基因的边际研究结果问世。(Athan 等., 2002; Li 等1998).

首个致力于探索早老性因子作为迟发性AD的假想易感基因的研究报道了PSEN1基因内含子8的单核苷酸多态性(SNP)和迟发性AD之间的重要关系。(Wragg et al., 1996)在那篇报道中，作者估计PSEN1上的变异会引起几乎一半的AD人群归因危险度，比APOEε