POI研究进展和诊疗策略的探讨
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原因
信号缺陷: FSH受体突变、促黄体生成激素受体突变； 酶缺乏: 芳香化酶缺乏症； 自身免疫性: 自身免疫性卵巢炎； 卵泡数不足: 黄素化卵泡；
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
POI发生机制2：卵泡耗竭
原因
原始卵泡数量不足: 睑裂，上睑下垂，内眦赘皮综合征； 自发加速性卵泡损失: 特纳氏综合征； 环境毒素–诱导卵泡损失: 工业接触 2-溴丙烷；
分泌量增加
分泌量减少
年轻的卵巢
衰老的卵巢
分泌量减少
DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21
POI发生机制
• 卵泡功能障碍：
卵巢中有卵泡，但病理过程阻碍了正常的功能；
• 卵泡耗竭：
卵巢中不存在原始卵泡。
POI发生机制1：卵泡功能障碍
卵巢储备功能随着年龄下降
卵泡随着年龄呈指数下降，化疗之后，可见加速下降 p5 = 第5百分位数，p95 = 第95百分位数
DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21
卵巢储备功能随着年龄下降
健康卵巢储备功能 卵巢储备功能下降
POI命名的优点：
反映受损的卵巢功能的连续变化，而非POF那么极端； POI诊断歧视程度低于POF，对患者心理的影响减轻。
Clinical Endocrinology(2008) 68, 499–509
POI的定义
定义原发性卵巢功能不全（POI）的标准为： 40岁以下的妇女；
持续4个月闭经或月经稀发；
生育能力降低，但是，约50%的POI患者有不同的， 难以预测的残存卵巢功能1； 有50%-84%患者卵泡有了新的生长，16%-49%有 排卵功能2； 排卵和卵泡发育率取决于停经时间2。被确诊后仍有 5%-10%的患者会自发性妊娠，但这种可能性会随 着时间的延长而减小3。
1 Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686 2 Welt CK .Clinical Endocrinology (2008) 68, 499–509 3 Kalantaridou SN and Nelson LM, Issue Annals of the New York Academy of Sciences,2000,900:393-402
患有POI的女性报告QoL的可能性为两倍；
10年之后, 关于QoL, 身体和精神健康的负面观念仍然存在。
Islam and Cartwright. 帝国理工 2011 (ESHRE 摘要)
POI的发生率
• 年龄相关：
– 40岁以前：1/100； – 30岁以前：1/1000；
• 闭经相关：
POI的病因1：遗传性
46,XX自发性POI（40岁时女性发生率1%） 单基因异常，综合症的一部分（下页 表格） 单基因异常，非综合征性POI 相关基因： Bone Morphogenetic Protein 15 （BMP15）
Diaphanous homolog 2 （DIAPH2）
inhibinalpha subunit （INHA）…… X染色体结构异常
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
伴46,XX POI的代表性综合征
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
POI的病因2：代谢性
心理症状
相关疾病（例如甲状腺病，阿狄森氏病，糖尿病，多内分泌腺病症)
POI 和 乳腺癌风险
相对风险
1.2
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 绝经前的女性 <35 35–39 40–44 45–49 50–54 ≥55
绝经年龄（岁）
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997
POI常见病因分类
病因
遗传性
POI相关基因在常染色体突变 经典的半乳糖血症 17-羟不足 合并APS，干眼综合征，重症肌无力
已知危险因素
染色体异常、POI相关基因在X染色体突变
代谢性
自身免疫性
源自文库医源性
病毒性
化疗、放疗和手术
流行性腮腺炎，HIV感染
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
POI的发病原因
POI 病因多数不明： 病因不明（90%）1
病因明确（10%）
遗传基因 7%2
自身免疫 10～50%2
1. Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14 2. Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
Hickey M et al Lancet Oncology 2005;6:687-95 Ganz P et al J Nat Cancer Inst. 2001; 30:130-34 Barron T et al Cancer 2007;109:832-9
POI 和 更年期症状
90% 80% 70% 60% 50% 40% 81%
AMH FSH
(实心点为半乳糖组, 空心点为对照组)
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因3：自身免疫性
POI与许多自身免疫性疾病相关联
包括爱迪生氏病、自身免疫性多腺性综合征、干眼症、重症肌无力、类风湿性 关节或系统性红斑狼疮
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因学
原发性
恶性肿瘤
良性肿瘤
遗传性
Panay N and Kalu E. Best Practice & Research Clinical Obstet Gynaecol 2009 (23) 129-140
环磷酰胺是非细胞周期特异性药物具有细胞毒性甚至休止细胞， 这个药物能导致40%育龄期妇女卵巢衰竭的风险 化疗药物对成熟卵泡损害很大，它能使颗粒细胞凋亡
放疗
接受了平均3.45年的全腹照射后，有26%患者发展成POI，她们平均 年龄为23.5岁
手术
盆腔区域手术如子宫切除术，影响卵巢血液供应或者引起局部炎症， 而导致POI
62%
51% 46% 46%
30%
20% 10% 0%
健忘
体重增加
阴道干涩
潮热
盗汗
Leining M G, Gelber S, Rosenberg R, et al. Annals of Oncology,2006 17: 1777–1782
原发性卵巢功能不全
Primary Ovarian Insufficiency (POI)
研究进展 和 诊疗策略
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
POI临床表现谱
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
POI的长期结果
乳腺癌风险降低 血管舒缩等，更年期症状 性功能障碍 不孕不育 早期骨质流失 心血管疾病
POI 和 更年期症状
• 更年期症状是比正常停经更常见以及更严重的症状。 这些症状的病因可能是由于绝经提前，化疗或辅助内分泌 治疗；90％的妇女接受手术绝经会出现明显的血管舒缩 症状。 80％的乳腺癌女性患者会出现明显的血管舒缩症状； 20%的进行内分泌疗法治疗乳腺癌的女性会由于血管舒 缩症状而停止治疗。 至少在30%的女性中，症状会持续存在。
对自身免疫性POI的诊断是个艰巨的任务
非卵巢抗体介导了自身免疫性损伤：抗FSH和LH受体的抗体，抗甲状腺抗体 T细胞和T细胞亚组介导了自身免疫性损伤
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因4：医源性
化疗
前驱表现：
多有：包括月经稀发, 月经频发, 功能失调性子宫血； 偶尔无：月经突然停止不来； 停服避孕药、怀孕分娩后月经不恢复。
Rafique S, Sterling WE , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586
POI的临床表现：生育力
– 原发性闭经患者中：10％~28％；
– 继发性闭经患者中：4％~18％ 。
Land T，et al．Gynecol Endoerinol，2000 Aug，14：292· 302．
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
17%–67%半乳糖血症妇女伴有POI
糖蛋白、糖脂、氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍
17-OH 缺乏也是引起POI的原因
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
半乳糖血症
典型的半乳糖血症会影响AMH和FSH分泌的水平
两次FSH>40 IU/L（测定间隔超过1个月）。
Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606–614
POI比我们想的还要常见
一份针对4968名1958年出生的女性队列的审查发现：
7.4% 的女性患上了原发性或医源性POI；
较低社会经济阶层此发病率为3倍以上；
181
130 44 33 5
POI的命名和优点
Fuller Albright (1942) 首先提出了POI的命名，他强调：
The end stage of ovarian function is the primary defect rather than abnormality in gonadotropin secretion; Avoid the discomforting and inaccurate stressing on “failure”, like death-sentence for ovarian function and conception.
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因5：病毒性
病毒
腮腺炎性卵巢炎（2-8％）结核病，疟疾，痢疾杆菌，水痘，巨细胞
病毒，单纯疱疹
一项研究表明，HIV阳性妇女的长期闭经风险是HIV阴性的妇女的3 倍 HIV阳性妇女中， AFC, FSH, 抑制素 B 和AMH值表现异常
POI相关的术语
术语 性腺发育不良 2675 引用频率
卵巢功能早衰
过早绝经 更年期提前 高促性腺激素性腺功能低下症
1461
799 468 268
卵巢发育不全
原发性卵巢功能衰竭 高促性腺激素闭经 原发性卵巢功能不全 早发更年期
Cooper A et al. Fertil Steril 2013;95:1890-1897
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
POI的临床表现：月经
• 月经史 原发性闭经：10%~28%为POI
继发性闭经：4%~18%为POI
• 多数患者：青春发育正常，已建立规则的月经
信号缺陷: FSH受体突变、促黄体生成激素受体突变； 酶缺乏: 芳香化酶缺乏症； 自身免疫性: 自身免疫性卵巢炎； 卵泡数不足: 黄素化卵泡；
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
POI发生机制2：卵泡耗竭
原因
原始卵泡数量不足: 睑裂，上睑下垂，内眦赘皮综合征； 自发加速性卵泡损失: 特纳氏综合征； 环境毒素–诱导卵泡损失: 工业接触 2-溴丙烷；
分泌量增加
分泌量减少
年轻的卵巢
衰老的卵巢
分泌量减少
DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21
POI发生机制
• 卵泡功能障碍：
卵巢中有卵泡，但病理过程阻碍了正常的功能；
• 卵泡耗竭：
卵巢中不存在原始卵泡。
POI发生机制1：卵泡功能障碍
卵巢储备功能随着年龄下降
卵泡随着年龄呈指数下降，化疗之后，可见加速下降 p5 = 第5百分位数，p95 = 第95百分位数
DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21
卵巢储备功能随着年龄下降
健康卵巢储备功能 卵巢储备功能下降
POI命名的优点：
反映受损的卵巢功能的连续变化，而非POF那么极端； POI诊断歧视程度低于POF，对患者心理的影响减轻。
Clinical Endocrinology(2008) 68, 499–509
POI的定义
定义原发性卵巢功能不全（POI）的标准为： 40岁以下的妇女；
持续4个月闭经或月经稀发；
生育能力降低，但是，约50%的POI患者有不同的， 难以预测的残存卵巢功能1； 有50%-84%患者卵泡有了新的生长，16%-49%有 排卵功能2； 排卵和卵泡发育率取决于停经时间2。被确诊后仍有 5%-10%的患者会自发性妊娠，但这种可能性会随 着时间的延长而减小3。
1 Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686 2 Welt CK .Clinical Endocrinology (2008) 68, 499–509 3 Kalantaridou SN and Nelson LM, Issue Annals of the New York Academy of Sciences,2000,900:393-402
患有POI的女性报告QoL的可能性为两倍；
10年之后, 关于QoL, 身体和精神健康的负面观念仍然存在。
Islam and Cartwright. 帝国理工 2011 (ESHRE 摘要)
POI的发生率
• 年龄相关：
– 40岁以前：1/100； – 30岁以前：1/1000；
• 闭经相关：
POI的病因1：遗传性
46,XX自发性POI（40岁时女性发生率1%） 单基因异常，综合症的一部分（下页 表格） 单基因异常，非综合征性POI 相关基因： Bone Morphogenetic Protein 15 （BMP15）
Diaphanous homolog 2 （DIAPH2）
inhibinalpha subunit （INHA）…… X染色体结构异常
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
伴46,XX POI的代表性综合征
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
POI的病因2：代谢性
心理症状
相关疾病（例如甲状腺病，阿狄森氏病，糖尿病，多内分泌腺病症)
POI 和 乳腺癌风险
相对风险
1.2
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 绝经前的女性 <35 35–39 40–44 45–49 50–54 ≥55
绝经年龄（岁）
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997
POI常见病因分类
病因
遗传性
POI相关基因在常染色体突变 经典的半乳糖血症 17-羟不足 合并APS，干眼综合征，重症肌无力
已知危险因素
染色体异常、POI相关基因在X染色体突变
代谢性
自身免疫性
源自文库医源性
病毒性
化疗、放疗和手术
流行性腮腺炎，HIV感染
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
POI的发病原因
POI 病因多数不明： 病因不明（90%）1
病因明确（10%）
遗传基因 7%2
自身免疫 10～50%2
1. Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14 2. Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
Hickey M et al Lancet Oncology 2005;6:687-95 Ganz P et al J Nat Cancer Inst. 2001; 30:130-34 Barron T et al Cancer 2007;109:832-9
POI 和 更年期症状
90% 80% 70% 60% 50% 40% 81%
AMH FSH
(实心点为半乳糖组, 空心点为对照组)
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因3：自身免疫性
POI与许多自身免疫性疾病相关联
包括爱迪生氏病、自身免疫性多腺性综合征、干眼症、重症肌无力、类风湿性 关节或系统性红斑狼疮
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因学
原发性
恶性肿瘤
良性肿瘤
遗传性
Panay N and Kalu E. Best Practice & Research Clinical Obstet Gynaecol 2009 (23) 129-140
环磷酰胺是非细胞周期特异性药物具有细胞毒性甚至休止细胞， 这个药物能导致40%育龄期妇女卵巢衰竭的风险 化疗药物对成熟卵泡损害很大，它能使颗粒细胞凋亡
放疗
接受了平均3.45年的全腹照射后，有26%患者发展成POI，她们平均 年龄为23.5岁
手术
盆腔区域手术如子宫切除术，影响卵巢血液供应或者引起局部炎症， 而导致POI
62%
51% 46% 46%
30%
20% 10% 0%
健忘
体重增加
阴道干涩
潮热
盗汗
Leining M G, Gelber S, Rosenberg R, et al. Annals of Oncology,2006 17: 1777–1782
原发性卵巢功能不全
Primary Ovarian Insufficiency (POI)
研究进展 和 诊疗策略
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
POI临床表现谱
Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):606–14.
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
POI的长期结果
乳腺癌风险降低 血管舒缩等，更年期症状 性功能障碍 不孕不育 早期骨质流失 心血管疾病
POI 和 更年期症状
• 更年期症状是比正常停经更常见以及更严重的症状。 这些症状的病因可能是由于绝经提前，化疗或辅助内分泌 治疗；90％的妇女接受手术绝经会出现明显的血管舒缩 症状。 80％的乳腺癌女性患者会出现明显的血管舒缩症状； 20%的进行内分泌疗法治疗乳腺癌的女性会由于血管舒 缩症状而停止治疗。 至少在30%的女性中，症状会持续存在。
对自身免疫性POI的诊断是个艰巨的任务
非卵巢抗体介导了自身免疫性损伤：抗FSH和LH受体的抗体，抗甲状腺抗体 T细胞和T细胞亚组介导了自身免疫性损伤
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因4：医源性
化疗
前驱表现：
多有：包括月经稀发, 月经频发, 功能失调性子宫血； 偶尔无：月经突然停止不来； 停服避孕药、怀孕分娩后月经不恢复。
Rafique S, Sterling WE , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567–586
POI的临床表现：生育力
– 原发性闭经患者中：10％~28％；
– 继发性闭经患者中：4％~18％ 。
Land T，et al．Gynecol Endoerinol，2000 Aug，14：292· 302．
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
17%–67%半乳糖血症妇女伴有POI
糖蛋白、糖脂、氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍
17-OH 缺乏也是引起POI的原因
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
半乳糖血症
典型的半乳糖血症会影响AMH和FSH分泌的水平
两次FSH>40 IU/L（测定间隔超过1个月）。
Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606–614
POI比我们想的还要常见
一份针对4968名1958年出生的女性队列的审查发现：
7.4% 的女性患上了原发性或医源性POI；
较低社会经济阶层此发病率为3倍以上；
181
130 44 33 5
POI的命名和优点
Fuller Albright (1942) 首先提出了POI的命名，他强调：
The end stage of ovarian function is the primary defect rather than abnormality in gonadotropin secretion; Avoid the discomforting and inaccurate stressing on “failure”, like death-sentence for ovarian function and conception.
Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677–686
POI的病因5：病毒性
病毒
腮腺炎性卵巢炎（2-8％）结核病，疟疾，痢疾杆菌，水痘，巨细胞
病毒，单纯疱疹
一项研究表明，HIV阳性妇女的长期闭经风险是HIV阴性的妇女的3 倍 HIV阳性妇女中， AFC, FSH, 抑制素 B 和AMH值表现异常
POI相关的术语
术语 性腺发育不良 2675 引用频率
卵巢功能早衰
过早绝经 更年期提前 高促性腺激素性腺功能低下症
1461
799 468 268
卵巢发育不全
原发性卵巢功能衰竭 高促性腺激素闭经 原发性卵巢功能不全 早发更年期
Cooper A et al. Fertil Steril 2013;95:1890-1897
内 容
• • • • • • • • 定义和发生率 发生机制和病因 临床表现 长期结果 评估和诊断 治疗和HRT的重要性 患者的综合管理 案例分享
POI的临床表现：月经
• 月经史 原发性闭经：10%~28%为POI
继发性闭经：4%~18%为POI
• 多数患者：青春发育正常，已建立规则的月经