肿瘤发生与转移的分子机制
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肿瘤发生与转移的分子机制
肿瘤是一种古老的疾病，可追溯到3000年 以前的我国殷商时期，甲骨文上已经有 “瘤”的出现；在宋代窦汉卿所著的 《疮经验全书》中对乳腺恶性肿瘤就有 这样的描述：“捻之内如山岩，故名之， 早治得生，迟则内溃肉烂见五脏而死。”
Promote cell growth and proliferation
约占全世界癌症死亡数的70％。 8. 在未来20年中，估计每年癌症病例将由2012年的1400万上升到2200万。
第一节 癌基因、抑癌基因和生长因子
癌基因学说（oncogene theory ）：细胞癌变是由 于病毒基因组中的癌基因(oncogene）引起的。 癌基因是存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条 件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列，是病 毒或细胞基因组的一部分, 但当受到外界条件激活时即 可诱导肿瘤发生 分类：病毒癌基因和细胞癌基因。
（1）src家族 包括src、abl、 fes、 fgr、 fps、 fym、kck、 lck、 lyn、 ros、 tkl、 yes、neu、kit、ret、 sea、nck等,具有酪氨酸蛋白
激酶活性。
（2）ras家族 包括H-ras、K-ras、N-ras, 编码蛋白产物的相对分子
质量ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ为21 000，即p21蛋白，属于鸟苷酸结合蛋白类（即小G蛋白） ，具有GTP酶活性。
（3）myc家族 包括C-myc、N-myc、L-myc、fos 、ski等。核内
癌基因、抑癌基因与生长因子的关系
抑癌基因 负调控
癌基因 产物
正调控
生长因子
细胞
一、病毒癌基因
病毒癌基因（viral oncogene）是存在于病毒（大 多是反转录病毒）基因组中在体内诱发肿瘤，在体 外能使靶细胞发生恶性转化的基因。 它不编码病毒结构成分，对病毒无复制作用，也并 非病毒生长繁殖所必需。
病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src
LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生酪氨酸 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶
慢性转化病毒 急性转化病毒
SARS病毒
反转录病毒癌基因
V-onc abl akt cbl crk erbA erbB ets fes fgr fins fos fps jun kit maf mos mpl myb
病毒名称 Abelson白血病病毒 AKT8病毒 Cax NS-1病毒 CT10肉瘤病毒 禽类成红血细胞增生症ES4病毒 禽类成红血细胞增生症ES4病毒 禽类成细血细胞增生症E26病毒 Gardner-Arnstein猫肉瘤病毒 Gardner-Rasheed猫肉瘤病毒 McDonough猫肉瘤病毒 FBJ小鼠成骨肉瘤病毒 Fujinami肉瘤病毒 禽类肉瘤17病毒 Hardy-Zuckerman猫肉瘤病毒 禽类肉瘤AS42病毒 Moloney肉瘤病毒 骨髓增生性白血病病毒 禽类髓母细胞增生症病毒
鸟苷酸结合蛋白
ras
酪氨酸激酶
abl
转录激活蛋白
myc
激活机制 过度表达 过度表达
扩增 扩增 点突变
易位
易位
相关人类肿瘤 星形细胞瘤，骨肉
瘤 胃癌，膀胱癌，乳
腺癌 胶质瘤
乳腺癌，卵巢癌， 肾癌
肺癌，结肠癌，胰 腺癌，白血病
慢性粒细胞性和急 性淋巴细胞性白血
病 Burkitt΄s淋巴瘤
功能上相关的癌基因家族分类
病毒癌基因的发现
Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV） 从RSV中分离到第一个病毒癌基因src，该基因编码相对分 子质量为60 000的一种磷酸化蛋白。 RNA病毒大多为反转录病毒（retrovirus），感染宿主后先 以病毒RNA为模板合成双链DNA前病毒（provirus），随 后随机整合于细胞基因组。前病毒通过重排或重组，在增 殖过程中将细胞的原癌基因转导（transduction）至病毒本 身基因组内，使原来的野生型（wild type）病毒转变成携 有转导基因的病毒，从而获得致癌性质。 DNA肿瘤病毒通过转化基因编码产物直接致癌、间接致癌 和反式激活致癌。
和蔬菜摄入量低、缺乏运动、使用烟草及饮酒。 5. 烟草使用是最重大致癌风险因素，它导致全球约20%的癌症死亡，以及全球约
70%的肺癌死亡。 6. 如乙肝病毒和丙肝病毒以及人乳头瘤病毒等致癌感染导致的死亡病例在低收入和
中等收入国家多达20%。 7. 全世界每年逾60％的癌症新病例发生在非洲、亚洲和中美洲及南美洲，这些地区
宿主 小鼠 小鼠 小鼠 鸡 鸡 鸡 鸡 猫 猫 猫 小鼠 鸡 鸡 猫 鸡 小鼠 小鼠 鸡
二、细胞癌基因
细胞癌基因（c-oncogene，c-onc），又称为原癌基因 （proto-oncogene）
是存在于正常的细胞基因组中，与病毒癌基因有同源序列，具 有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的基因。
细胞癌基因的特点：
•广泛存在于生物界 •基因序列高度保守 •维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 •被激活后，导致正常细胞癌变
常见癌基因激活方式和相关的人类肿瘤
编码的蛋白质 PDGF－β链
原癌基因
sis
FGF
hst-1,int-2
EGF受体 EGF样受体
erb-B1 neu(erb-B2）
disease
tumor
2015.2 The Facts：
1. 癌症是全球发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新发癌症病例和820万例 癌症相关死亡。
2. 预计今后二十年新发病例数将增加约70%。 3. 2012年，男性五个最常见确诊癌症是肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胃癌和肝癌。 女性五个最常见确诊癌症部位是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、宫颈癌和胃癌。 4. 大约三分之一的癌症死亡源自五种主要行为和饮食危险因素：高体重指数、水果
Inhibit proliferation, promote differentiation, maturation, senescence and apoptosis
Positive regulatory
signals
normal
Negative regulatory
signals
Senescence, degenerative
肿瘤是一种古老的疾病，可追溯到3000年 以前的我国殷商时期，甲骨文上已经有 “瘤”的出现；在宋代窦汉卿所著的 《疮经验全书》中对乳腺恶性肿瘤就有 这样的描述：“捻之内如山岩，故名之， 早治得生，迟则内溃肉烂见五脏而死。”
Promote cell growth and proliferation
约占全世界癌症死亡数的70％。 8. 在未来20年中，估计每年癌症病例将由2012年的1400万上升到2200万。
第一节 癌基因、抑癌基因和生长因子
癌基因学说（oncogene theory ）：细胞癌变是由 于病毒基因组中的癌基因(oncogene）引起的。 癌基因是存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条 件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列，是病 毒或细胞基因组的一部分, 但当受到外界条件激活时即 可诱导肿瘤发生 分类：病毒癌基因和细胞癌基因。
（1）src家族 包括src、abl、 fes、 fgr、 fps、 fym、kck、 lck、 lyn、 ros、 tkl、 yes、neu、kit、ret、 sea、nck等,具有酪氨酸蛋白
激酶活性。
（2）ras家族 包括H-ras、K-ras、N-ras, 编码蛋白产物的相对分子
质量ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ为21 000，即p21蛋白，属于鸟苷酸结合蛋白类（即小G蛋白） ，具有GTP酶活性。
（3）myc家族 包括C-myc、N-myc、L-myc、fos 、ski等。核内
癌基因、抑癌基因与生长因子的关系
抑癌基因 负调控
癌基因 产物
正调控
生长因子
细胞
一、病毒癌基因
病毒癌基因（viral oncogene）是存在于病毒（大 多是反转录病毒）基因组中在体内诱发肿瘤，在体 外能使靶细胞发生恶性转化的基因。 它不编码病毒结构成分，对病毒无复制作用，也并 非病毒生长繁殖所必需。
病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src
LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生酪氨酸 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶
慢性转化病毒 急性转化病毒
SARS病毒
反转录病毒癌基因
V-onc abl akt cbl crk erbA erbB ets fes fgr fins fos fps jun kit maf mos mpl myb
病毒名称 Abelson白血病病毒 AKT8病毒 Cax NS-1病毒 CT10肉瘤病毒 禽类成红血细胞增生症ES4病毒 禽类成红血细胞增生症ES4病毒 禽类成细血细胞增生症E26病毒 Gardner-Arnstein猫肉瘤病毒 Gardner-Rasheed猫肉瘤病毒 McDonough猫肉瘤病毒 FBJ小鼠成骨肉瘤病毒 Fujinami肉瘤病毒 禽类肉瘤17病毒 Hardy-Zuckerman猫肉瘤病毒 禽类肉瘤AS42病毒 Moloney肉瘤病毒 骨髓增生性白血病病毒 禽类髓母细胞增生症病毒
鸟苷酸结合蛋白
ras
酪氨酸激酶
abl
转录激活蛋白
myc
激活机制 过度表达 过度表达
扩增 扩增 点突变
易位
易位
相关人类肿瘤 星形细胞瘤，骨肉
瘤 胃癌，膀胱癌，乳
腺癌 胶质瘤
乳腺癌，卵巢癌， 肾癌
肺癌，结肠癌，胰 腺癌，白血病
慢性粒细胞性和急 性淋巴细胞性白血
病 Burkitt΄s淋巴瘤
功能上相关的癌基因家族分类
病毒癌基因的发现
Rous肉瘤病毒（Rous sarcoma virus，RSV） 从RSV中分离到第一个病毒癌基因src，该基因编码相对分 子质量为60 000的一种磷酸化蛋白。 RNA病毒大多为反转录病毒（retrovirus），感染宿主后先 以病毒RNA为模板合成双链DNA前病毒（provirus），随 后随机整合于细胞基因组。前病毒通过重排或重组，在增 殖过程中将细胞的原癌基因转导（transduction）至病毒本 身基因组内，使原来的野生型（wild type）病毒转变成携 有转导基因的病毒，从而获得致癌性质。 DNA肿瘤病毒通过转化基因编码产物直接致癌、间接致癌 和反式激活致癌。
和蔬菜摄入量低、缺乏运动、使用烟草及饮酒。 5. 烟草使用是最重大致癌风险因素，它导致全球约20%的癌症死亡，以及全球约
70%的肺癌死亡。 6. 如乙肝病毒和丙肝病毒以及人乳头瘤病毒等致癌感染导致的死亡病例在低收入和
中等收入国家多达20%。 7. 全世界每年逾60％的癌症新病例发生在非洲、亚洲和中美洲及南美洲，这些地区
宿主 小鼠 小鼠 小鼠 鸡 鸡 鸡 鸡 猫 猫 猫 小鼠 鸡 鸡 猫 鸡 小鼠 小鼠 鸡
二、细胞癌基因
细胞癌基因（c-oncogene，c-onc），又称为原癌基因 （proto-oncogene）
是存在于正常的细胞基因组中，与病毒癌基因有同源序列，具 有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的基因。
细胞癌基因的特点：
•广泛存在于生物界 •基因序列高度保守 •维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 •被激活后，导致正常细胞癌变
常见癌基因激活方式和相关的人类肿瘤
编码的蛋白质 PDGF－β链
原癌基因
sis
FGF
hst-1,int-2
EGF受体 EGF样受体
erb-B1 neu(erb-B2）
disease
tumor
2015.2 The Facts：
1. 癌症是全球发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新发癌症病例和820万例 癌症相关死亡。
2. 预计今后二十年新发病例数将增加约70%。 3. 2012年，男性五个最常见确诊癌症是肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胃癌和肝癌。 女性五个最常见确诊癌症部位是乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、宫颈癌和胃癌。 4. 大约三分之一的癌症死亡源自五种主要行为和饮食危险因素：高体重指数、水果
Inhibit proliferation, promote differentiation, maturation, senescence and apoptosis
Positive regulatory
signals
normal
Negative regulatory
signals
Senescence, degenerative