他汀类药物

P450酶系
CYP3A4
CYP2C9(75 %)CYP3A4( 不经CYP CYP3A4 20%)CYP2C 酶系 8(5%)
0.97L/hr/ Kg
总体清除率
他汀类药物相互作用
• CYP450 3A4 是药物代谢的主要肝药酶，是 他汀发生药物相互作用的重要原因。 • 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与经CYP450 3A4 代谢的药物合用 –影响药代动力学 –影响药效学 –提高不良反应
临床上众多药物主要经 CYP450 3A4代谢
主要经CYP450 3A4代谢的药物1
诱导剂
抑制剂
苯妥英、苯巴比妥、 酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、 巴比妥类、利福平、 红霉素、克拉霉素、三环类抗 地塞米松、环磷酰 抑郁药物、奈法唑酮、文拉法 胺、卡马西平、曲 辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙 格列酮、奥美拉唑 明、环孢霉素A、他克莫西、 咪达唑仑、皮质激素、他莫昔 芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、 地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮 利福平、苯巴比妥、 酮康唑、氟康唑、 苯妥英、曲格列酮 磺胺苯吡唑
•
他汀的代谢产物主要由胆道排除， 肾 脏排出量很少， 因此， 肾功能不良不影 响药物的降脂作用及药代动力学； 但肝 功能损害时血药浓度会相应发生变化， 应慎用。 普伐他汀在肾脏的排泄占较大 部分， 对肝功能损害者他汀的排泄有一 定的益处。
品种 乳汁 粪便
洛伐他 汀 未知 83% 10%
阿托伐 他汀 未知
治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会 增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑
使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。
他汀AUC提高 的倍数
CYP450 3A4抑制剂 伊曲康唑 几乎不变 几乎不变 5-20倍 2-4倍
红霉素 克拉霉素
几乎不变 ≤2倍 4-12倍 1.5-5倍
维拉帕米 地尔硫卓
几乎不变 几乎不变 3-8倍 未知
瑞舒伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀
瑞舒伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变。
.
• 主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4 抑制剂合用，提高他汀的血药浓度
• 阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚 集 • 辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用， 提高肌病发生的风险
• 病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病 和肾功能受损 • FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出： 与CYP450 3A4抑制剂合用增加骨骼肌不良效应
肝脏
活性代谢 物
有
有
有（占 无 总作用 的70％ ）
无
表观分布容积与蛋白结合率
• Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 • Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆 • Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围
组织内 • Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短； Vd 越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。 • 药物与血浆蛋白结合-意义：结合型药物起着类似药库 的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合， 也起到药库作用。一般蛋白结合率高的药物体内消除 慢，作用维持时间长。 • 未被血浆蛋白结合的药物-特点：能透过生物膜，进入 到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。
服用他汀药物的时间
• 肝细胞内HMG CoA还原酶活性变化的特点， 服用他汀药物的最佳时间是在晚上。
• 而在白天服用他汀类药物时，其降脂作用的强 度低于同等剂量的他汀类在晚上服用。
体内过程
• 辛伐他汀和洛伐他汀口服后主要在肝脏内将其 结构中的内酯环打开才能转化成活性物质。
• 相对于辛伐他汀和洛伐他汀，普伐他汀本身为 开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发 挥药理作用。 • 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 • 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。
代表药物
药物品 辛伐他汀 商品名 舒降之 美降之 常规剂量 5-80mg/d，每晚顿服 10-80mg/d，每晚顿服
洛伐他汀
阿托伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 氟伐他汀
罗华宁 洛特 血脂康 立普妥 普拉固 可定 来适可
10-80mg/d，每日一次 10-40mg/d，每晚顿服 10-40mg/d，每日一次 20-80mg/d，每晚顿服
氟伐他汀 有
普伐他 汀 有 71%
辛伐他 汀 有 60% 13%
瑞舒伐他汀 未知 90%（其中 78.8％为原 型） 10%（其中 50％为原型）
排泄
肾排 泄 胆道
2% 主要途 径 14小时
5% 95%
20%
消除半衰期
<3小时
2.6-3.2 小时
19小时 （13-20小 时）与剂量 无关 CYP3A4 2C9 2C19
药动学特点
• 广泛首过代谢，生物利用度低 • 基本上经胆道从粪便中排泄 • 主要通过P450酶系代谢
• 高蛋白结合率 • 药物相互作用广泛
作用机制
• 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制 内源性胆固醇合成限速酶（ HMG-CoA ）还原 酶，阻断细胞内羟甲酸代谢途径，是细胞内胆固 醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要 为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活 性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他 汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从 而减少含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。
• 辛伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用（利福 平），降低辛伐他汀的血药浓度 • 阿托伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂（利福平） 合用，降低阿托伐他汀的血药浓度 • 主要经CYP450 3A4 代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应
2010年FDA和SFDA相继对辛伐 他汀肌肉安全性提出警告
国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用
或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险
…… • 对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之 \\
发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无 力及时就诊。
在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮
他汀类药物的介绍
他汀类药物概述
• 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛 应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高 血脂症患者的首选治疗药物。 • 目前临床上常用的他汀类药物主要有： 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、 瑞舒伐他汀、和氟伐他汀
品种
辛伐他 汀
洛伐他 汀
阿托伐 他汀
普伐他汀
瑞舒伐 他汀
氟伐他汀
Vd
0.46L/Kg 134L
0.42L/Kg 稳态时 0.35L/Kg > 98％
口服吸收
60- 85 ％
30％
35％
蛋白结合 率
代谢途径
95％
肝脏
> 95％
肝脏
98％
肝脏
பைடு நூலகம்
43- 55％ 88％
肝脏 肝脏 （仅10 ％） 有
> 98％