他汀类药物的介绍

她汀类药物得介绍

她汀类（statins）药物就是肝脏合成胆固醇得限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）与低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）与轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛得调脂药物。

当前用于临床得她汀类药物有洛伐她汀、普伐她汀、辛伐她汀、氟伐她汀、阿托伐她汀与罗苏伐她汀等。

一、她汀类药物得药理作用

1．她汀类药物得调脂作用

（1）作用机制：她汀类药物化学结构中得开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成得限速酶——HMG-CoA还原酶有特异得竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇得合成，起到调脂得作用。

（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布得数据显示，她汀类药物能使TC 下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。2．她汀类药物得非调脂作用

（1）抗动脉粥样硬化作用

（2）抗凝固作用

（3）改善内皮细胞功能作用

（4）抗炎症作用

（5）抗骨质疏松作用

（6）抗肿瘤作用

（7）预防痴呆

二、她汀类药物得不良反应

1．一般不良反应

消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升高。

神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。

2．肌肉毒性

临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。

她汀类药物单独应用时得耐受性良好，在已有报道得严重肌肉不良反应中，有相当比例与她汀类药物与其它药物得联合应用相关。一般来说，她汀类药物单药治疗引起肌病得发生率很低，大约就是千分之一，而且与剂量相关。

临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。

3．肝毒性

所有她汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。

4．其她不良反应

过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。

三、她汀类药物得比较与评价

1．药代动力学、剂量与用法

（1）药代动力学

所有得她汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。

表1 已面市得她汀类药物得药代动力学特性总览

（2）剂量与用法

现有她汀类药物只能口服，每日服1～2次，如服用1次，最好在晚间睡前服用，因为体内胆固醇得合成高峰在夜间。

表2 临床常用得她汀类药物剂量

2．代谢方式及药物相互作用

（1）代谢方式

多数她汀类药物通过肝脏细胞色素P-450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐她汀、辛伐她汀与阿托伐她汀就是通过CYP3A4系统进行代谢，氟伐她汀主要通过CYP2C9系统进行代谢，普伐她汀不经过CYP进行代谢，而就是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。（2）药物相互作用

她汀类药物代谢主要由CYP酶系统催化，因此可能影响到CYP酶活性得药物，包括酶得共同底物、诱导剂与抑制剂，均会与她汀类药物在代谢过程中发生相互作用。

表3 可能会增加她汀类药物肌肉不良反应危险性得CYP3A4底物/抑制剂

上表列出得CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调她汀类药物得浓度，增加她汀类药物导致肌病或横纹肌溶解得危险性。

CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、笨巴比妥与利福平等，这类药物可增加她汀类药物在肝脏得代谢而使血药浓度下调。

影响CYP2C9得药物有华法林、双氯芬酸与氟康唑等。

除CYP酶系统之外，还有一类膜转运蛋白——P-糖蛋白也就是影响她汀类药物代谢与生物利用度得重要因素。例如辛伐她汀与地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解得危险性，因为地高辛就就是P-糖蛋白得底物。

3．毒副作用、疗效及安全性得比较

（1）毒副作用

她汀类药物得毒副作用大体相似，主要为抑制肝功能，0、4%～1、9%患者肝转氨酶可升高至正常3倍以上，其次就是使CK升高，但肌病发生率不高。

从澳大利亚、美国、加拿大对她汀类药物不良反应得分析，可以瞧出，西立伐她汀肌病得发生率（6%～9、4%）最高，其次就是辛伐她汀（1、1%～3、3%），氟伐她汀较低（＜0、4%）。

（2）疗效比较

在调脂方面，以阿托伐她汀较为突出，其不仅能明显降低TC及LDL-C，降低TG及升高HDL-C作用也优于其她她汀类。

在非调脂方面，以普伐她汀较为突出，在改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制炎症与促进胶原组织生成比其她她汀类明显。

（3）安全性比较

普伐她汀经过WOSCOPS、CARE与LIPID三个大规模临床试验，结果显示普伐她汀组得肝功能损害及肌病发生率与对照组之间无明显得差异。辛伐她汀、洛伐她汀经过较大系列得临床试验验证，也就是很安全得。氟伐她汀与阿托伐她汀得安全性还有待于长期得大系列临床试验进行验证。

四、她汀类药物在特定心血管疾病高危人群中得应用安全性

1．高血压患者

她汀类药物与钙离子拮抗剂合用得安全性：地尔硫卓、维拉帕米与洛伐她汀、辛伐她汀联用会引起横纹肌溶解。氨氯地平与阿托伐她汀合用有良好得安全性。这促成FDA2004年2月通过辉瑞公司复方制剂Caduet（笨磺酸氨氯地平/阿托伐她汀钙）。

她汀类药物与血管紧张素受体阻断剂、ACEI及利尿剂等其她降压药合用得安全性：经过不同规模得临床研究，尚未有严重药物相互作用得报道。

2．糖尿病患者

氟伐她汀与格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发生相互作用，因为她们三者得代谢均与CYP2C9密切相关。

噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4得活性诱导剂，与她汀类药物合用会降低她汀类药物得疗效。

抗凝药物氯比格雷与阿托伐她汀合用会影响阿托伐她汀得疗效。抗凝药物华发林与2001年以前上市得所有她汀类药物（包括洛伐她汀、辛伐她汀、普伐她汀、氟伐她汀及阿托伐她汀）合用时，都有横纹肌溶解得病例报道。

3．器官移植患者

洛伐她汀、辛伐她汀及阿托伐她汀都因为能与环孢素竞争CYP3A4酶系统，而会引起横纹肌溶解。

普伐她汀与环孢素因为P-糖蛋白得转运竞争机制而发生相互作用。

氟伐她汀由于代谢途径得特殊性而较为安全。

4．艾滋病患者

她汀类药物与蛋白酶抑制剂（PI）合用得安全性：目前得治疗指南认为洛伐她汀与辛伐她汀不宜与PI同时使用，阿托伐她汀可以与利托那韦与沙奎那韦联用，但需对CK水平等指标严格监控。氟伐她汀不经CYP3A4酶系统代谢，因此与某些PI联用不良反应风险相对较小。

五、结语

综上所述，她汀类药物凭借其突出得降血脂作用，可靠得心血管危险防治效果与良好得安全性，被广泛用于血脂异常得及其它各类心血管高危人群。但就是随着人群得扩展，发生药物相互作用及相应不良反应得可能性也会随之增加。因此，在临床应用中，需要在充分了解各种她汀类药物得药代动力学特征得基础上，针对用药人群得具体情况，分析可能发生得不良反应，选择合适得药物品种，并实施必要得检验与监控，以达到安全有效得治疗效果。