他汀类药物-PPT课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
FAME研究的试验设计
• 目的:评估氟伐他汀缓释片80mg治疗老年原发性 高胆固醇血症患者1年的疗效和安全性
1229例入选者 年龄:70-85岁 高胆固醇血症: 饮食干预后 • TC ≥ 251mg/dL,
FAME研究氟伐他汀经独特途径代谢,不易与其它药物产 生相互作用,避免血药浓度骤然升高,减少肌病发生风险
Bellosta S et al. Circulation. 2019;109(23 Suppl 1):III50-7.
独特缓释剂型,避免肝脏对他汀 摄取的饱和作用,减少系统暴露50%
他汀与HMG-CoA还原酶充分接触, 仅极少量进入循环系统
氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当
前瞻性、开放、随机、盲终点研究,纳入100例2型糖 尿病患者,按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或 阿托伐他汀20mg治疗3个月
根据美国FDA2019年12月15日最新发布的 他汀类药物相对降脂疗效统计数据
36%
40%
1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2019. 2.2019年中国成人血脂异常治疗指南 3. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2019;65:330-344
胆固醇合成和细 胞内含量
肠道吸收
他 汀抑
制
HMG-CoA 还原酶
乙酰CoA + 乙酰乙酰-CoA
HMG-CoA
甲羟戊酸
胆固醇
异戊烯焦磷酸IPP
(参与他汀
Rho
多效性)
鲨烯
焦磷酸法尼酯
异戊二烯
FPP
•细胞膜
单•类次固大醇剂激量素给药超过肝脏摄取饱和度,他汀不能和
H•M维G生-C素oDA还原酶充分作用,形成“饱和效应”
40%
涡轮增压优势:最大功率与未 装增压器的时候相比可以增加 40%,耗油量基本不增加
0
普通发动机1.8L
2.0L
2.4L
涡轮增压发动机1.8T 40%
1.8
2.0
2.2
2.4
如何避免肝脏饱和效应 ——氟伐他汀缓释剂型的开发
骨架片
摄入
外层为亲水 聚合物
水合后形 成胶体层
胶体外层逐渐 溶解,氟伐他 汀透过胶体外 层缓慢释放
氟伐他汀缓释片:羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构
Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.
研发他汀缓释剂型的意义:突破他汀6原则
氟伐他汀缓释片平均LDL-C降幅38%, 40%患者降幅超过40%,中国人群降幅达43%
汇总分析: • 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 • 1674例原发性高胆固醇血症患者 •对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析
中国人群研究: 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉 综合症的研究
曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.《岭南 心血管病杂志》. 2019;11(2): 98-103
Ballantyne CM et al. Clin Ther. 2019;23(2):177-92.
Head to Head 研究显示
TG ≤407 mg/dL, • LDL-C
≥159mg/dL
氟伐他汀缓释片 80mg(n=607)
随 机 分 组 安慰剂(n=622)
治疗1年
0、2和6周及每6个月随访1次
2周的筛选期
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
FAME研究
Short-Term Efficacy and Safety of Extended-Release Fluvastatin in a Large
Cohort of Elderly Patients
——Am J Geriatr Cardiol 2019
评估在包括高龄患者在内的患者中 氟伐他汀治疗的安全性和耐受性
荟萃分析: 坚持长期治疗才是他汀获益的必要条件
治疗组 n=76,359 安慰剂组 n=71,962
Law MR et al. BMJ. 2019;326:1423.
长期应用,药物安全性很重要
氟伐他汀缓释片具有从机制到循证验证的安全性
No Image
2406研究
Efficacy and Tolerability of Fluvastatin XL 80 mg Alone, Ezetimibe Alone, and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With
氟伐他汀 XL 80 mg + 依折麦布安慰剂(n=69) 依折麦布10 mg + 氟伐他汀 XL安慰剂(n=66) 氟伐他汀 XL 80 mg +依折麦布10 mg(n=64)
洗脱/饮食
-1
0
4
8
12
周 AST/CK 合格性检测
LDL-C, HDL-C, TC, TG, LDL-C:HDL-C, Apo-AI 和 Apo-B
FAME:氟伐他汀缓释片安全性与安慰剂相当
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
FAME研究结论
• 这项随机、双盲、安慰剂对照研究,是当前最大型 的已公布的他汀在老年人群中的研究之一
• 研究证明,氟伐他汀缓释片在老年原发性高胆固醇血症患 者中有效且安全
Other Statins
——Am J Cardiol 2019
评估在因肌肉不良事件不能耐受其它他汀 的患者中应用氟伐他汀治疗的耐受性
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
No Image
2406研究的背景
• 接受他汀治疗的病人中,5%-10%的病人因为他汀引起的 肌肉相关不良反应(MRSE)而不能得到有效的降脂治疗
•胆汁酸
Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2019;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2019;96(suppl):54F.
蝴蝶效应: 微小的变化就有可能带来强大力量
一只南美洲亚马逊 河流域热带雨林中 的蝴蝶,偶尔扇动 几下翅膀,可以在 两周以后引起美国 德克萨斯州的一场 龙卷风。
这就是著名的蝴蝶 效应理论,他提醒 人类微小变化会带 来强大力量
涡轮增压:不增加耗油量,提高功率达40%
涡轮增压原理:通过提高发 动机进气量,从而提高发动 机的功率和扭矩
• 该研究结果支持氟伐他汀缓释片80mg的安全性与氟伐他 汀IR相似
• 氟伐他汀缓释片可作为老年原发性高胆固醇血症患者的初 始剂量
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
总结
• 缓释剂型突破他汀降脂“6”原则 • 氟伐他汀缓释片强效降低LDL-C与阿托伐他汀20mg相当 • 从机制到循证:独特缓释,卓越安全
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
No Image
2406研究者认为: 对氟伐他汀缓释片优良的耐受性做出贡献的是
① 缓释剂型带来的平稳的血药浓度,以及 ② 氟伐他汀独特的CYP450 2C9代谢途径
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
• PRIMO试验结论氟伐他汀缓释片出现肌肉症状的发生率 最低
全球约有1.25-2.5百万患者因MRSE 而无法接受最有效的降脂治疗药物
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
2406研究的试验设计
既往其它他汀治疗发生 MRSE的患者
5-周引导期饮食*
请您支持氟伐他汀缓释片2019年全国医保列名
黑龙江
内蒙古自治区
吉林
新疆维吾尔自治区 甘肃
青海
宁夏
辽宁
北京 山河北 天津 西 山东
陕西 河南 江苏
19个省已经进入省级 医保目录
四川 云南
重庆
湖北 安徽 浙上江海
贵州
湖南 江西 福建 台
广西 广东
湾
壮族自治区
香港
澳门
海南
如何能解决肝脏对他汀摄取的饱和效应?
肝脏对他汀摄取的饱和效应,增加 药量,但疗效增加受限!
from theory to practice?
Ferenc百度文库 BA et al. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2019.09.017. [article in press]
“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”
从标准剂量起,他汀剂量每增加一倍(单次服用),LDL-C水平约降低 6%
–6% –6% –6%
他汀药物 10 mg
20 40 80 mg mg mg
0
10
20
30
40
50
60
LDL-C降低%
“6”原则存在的原因: 肝脏对他汀摄取存在饱和效应
与很多类别的药物不同,他汀类药物作用靶器官在肝脏
hs-CRP
*引导期包括药物洗脱期和饮食稳定期(国家胆固醇教教育项目[NCEP])I 期饮食。 MRSE包括,肌痛,肌肉痉挛,活动时无力,沉重感,乏力,肌酸肌酶≤3×ULN.
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
2406:不能耐受其它他汀的高脂血症患者, >95%能够耐受氟伐他汀缓释片治疗
FAME研究的试验设计
• 目的:评估氟伐他汀缓释片80mg治疗老年原发性 高胆固醇血症患者1年的疗效和安全性
1229例入选者 年龄:70-85岁 高胆固醇血症: 饮食干预后 • TC ≥ 251mg/dL,
FAME研究氟伐他汀经独特途径代谢,不易与其它药物产 生相互作用,避免血药浓度骤然升高,减少肌病发生风险
Bellosta S et al. Circulation. 2019;109(23 Suppl 1):III50-7.
独特缓释剂型,避免肝脏对他汀 摄取的饱和作用,减少系统暴露50%
他汀与HMG-CoA还原酶充分接触, 仅极少量进入循环系统
氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当
前瞻性、开放、随机、盲终点研究,纳入100例2型糖 尿病患者,按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或 阿托伐他汀20mg治疗3个月
根据美国FDA2019年12月15日最新发布的 他汀类药物相对降脂疗效统计数据
36%
40%
1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2019. 2.2019年中国成人血脂异常治疗指南 3. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2019;65:330-344
胆固醇合成和细 胞内含量
肠道吸收
他 汀抑
制
HMG-CoA 还原酶
乙酰CoA + 乙酰乙酰-CoA
HMG-CoA
甲羟戊酸
胆固醇
异戊烯焦磷酸IPP
(参与他汀
Rho
多效性)
鲨烯
焦磷酸法尼酯
异戊二烯
FPP
•细胞膜
单•类次固大醇剂激量素给药超过肝脏摄取饱和度,他汀不能和
H•M维G生-C素oDA还原酶充分作用,形成“饱和效应”
40%
涡轮增压优势:最大功率与未 装增压器的时候相比可以增加 40%,耗油量基本不增加
0
普通发动机1.8L
2.0L
2.4L
涡轮增压发动机1.8T 40%
1.8
2.0
2.2
2.4
如何避免肝脏饱和效应 ——氟伐他汀缓释剂型的开发
骨架片
摄入
外层为亲水 聚合物
水合后形 成胶体层
胶体外层逐渐 溶解,氟伐他 汀透过胶体外 层缓慢释放
氟伐他汀缓释片:羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构
Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.
研发他汀缓释剂型的意义:突破他汀6原则
氟伐他汀缓释片平均LDL-C降幅38%, 40%患者降幅超过40%,中国人群降幅达43%
汇总分析: • 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 • 1674例原发性高胆固醇血症患者 •对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析
中国人群研究: 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉 综合症的研究
曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.《岭南 心血管病杂志》. 2019;11(2): 98-103
Ballantyne CM et al. Clin Ther. 2019;23(2):177-92.
Head to Head 研究显示
TG ≤407 mg/dL, • LDL-C
≥159mg/dL
氟伐他汀缓释片 80mg(n=607)
随 机 分 组 安慰剂(n=622)
治疗1年
0、2和6周及每6个月随访1次
2周的筛选期
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
FAME研究
Short-Term Efficacy and Safety of Extended-Release Fluvastatin in a Large
Cohort of Elderly Patients
——Am J Geriatr Cardiol 2019
评估在包括高龄患者在内的患者中 氟伐他汀治疗的安全性和耐受性
荟萃分析: 坚持长期治疗才是他汀获益的必要条件
治疗组 n=76,359 安慰剂组 n=71,962
Law MR et al. BMJ. 2019;326:1423.
长期应用,药物安全性很重要
氟伐他汀缓释片具有从机制到循证验证的安全性
No Image
2406研究
Efficacy and Tolerability of Fluvastatin XL 80 mg Alone, Ezetimibe Alone, and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With
氟伐他汀 XL 80 mg + 依折麦布安慰剂(n=69) 依折麦布10 mg + 氟伐他汀 XL安慰剂(n=66) 氟伐他汀 XL 80 mg +依折麦布10 mg(n=64)
洗脱/饮食
-1
0
4
8
12
周 AST/CK 合格性检测
LDL-C, HDL-C, TC, TG, LDL-C:HDL-C, Apo-AI 和 Apo-B
FAME:氟伐他汀缓释片安全性与安慰剂相当
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
FAME研究结论
• 这项随机、双盲、安慰剂对照研究,是当前最大型 的已公布的他汀在老年人群中的研究之一
• 研究证明,氟伐他汀缓释片在老年原发性高胆固醇血症患 者中有效且安全
Other Statins
——Am J Cardiol 2019
评估在因肌肉不良事件不能耐受其它他汀 的患者中应用氟伐他汀治疗的耐受性
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
No Image
2406研究的背景
• 接受他汀治疗的病人中,5%-10%的病人因为他汀引起的 肌肉相关不良反应(MRSE)而不能得到有效的降脂治疗
•胆汁酸
Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2019;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2019;96(suppl):54F.
蝴蝶效应: 微小的变化就有可能带来强大力量
一只南美洲亚马逊 河流域热带雨林中 的蝴蝶,偶尔扇动 几下翅膀,可以在 两周以后引起美国 德克萨斯州的一场 龙卷风。
这就是著名的蝴蝶 效应理论,他提醒 人类微小变化会带 来强大力量
涡轮增压:不增加耗油量,提高功率达40%
涡轮增压原理:通过提高发 动机进气量,从而提高发动 机的功率和扭矩
• 该研究结果支持氟伐他汀缓释片80mg的安全性与氟伐他 汀IR相似
• 氟伐他汀缓释片可作为老年原发性高胆固醇血症患者的初 始剂量
Bruckert E et al. Am J Geriatr Cardiol. 2019;12(4):225-31.
总结
• 缓释剂型突破他汀降脂“6”原则 • 氟伐他汀缓释片强效降低LDL-C与阿托伐他汀20mg相当 • 从机制到循证:独特缓释,卓越安全
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
No Image
2406研究者认为: 对氟伐他汀缓释片优良的耐受性做出贡献的是
① 缓释剂型带来的平稳的血药浓度,以及 ② 氟伐他汀独特的CYP450 2C9代谢途径
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
• PRIMO试验结论氟伐他汀缓释片出现肌肉症状的发生率 最低
全球约有1.25-2.5百万患者因MRSE 而无法接受最有效的降脂治疗药物
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
2406研究的试验设计
既往其它他汀治疗发生 MRSE的患者
5-周引导期饮食*
请您支持氟伐他汀缓释片2019年全国医保列名
黑龙江
内蒙古自治区
吉林
新疆维吾尔自治区 甘肃
青海
宁夏
辽宁
北京 山河北 天津 西 山东
陕西 河南 江苏
19个省已经进入省级 医保目录
四川 云南
重庆
湖北 安徽 浙上江海
贵州
湖南 江西 福建 台
广西 广东
湾
壮族自治区
香港
澳门
海南
如何能解决肝脏对他汀摄取的饱和效应?
肝脏对他汀摄取的饱和效应,增加 药量,但疗效增加受限!
from theory to practice?
Ferenc百度文库 BA et al. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2019.09.017. [article in press]
“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”
从标准剂量起,他汀剂量每增加一倍(单次服用),LDL-C水平约降低 6%
–6% –6% –6%
他汀药物 10 mg
20 40 80 mg mg mg
0
10
20
30
40
50
60
LDL-C降低%
“6”原则存在的原因: 肝脏对他汀摄取存在饱和效应
与很多类别的药物不同,他汀类药物作用靶器官在肝脏
hs-CRP
*引导期包括药物洗脱期和饮食稳定期(国家胆固醇教教育项目[NCEP])I 期饮食。 MRSE包括,肌痛,肌肉痉挛,活动时无力,沉重感,乏力,肌酸肌酶≤3×ULN.
Stein EA et al. Am J Cardiol. 2019;101(4):490-6.
2406:不能耐受其它他汀的高脂血症患者, >95%能够耐受氟伐他汀缓释片治疗