大剂量他汀类药物疗效及安全性再认识

在无慢性肾病患者中，大剂量他汀显著增加 因急性肾功能损害而住院的风险
• 大剂量他汀治疗120天内，因急性肾功能损害而入院风险显著增加34%
无慢性肾病患者
*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量
Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.
强化他汀治疗 vs. 非强化治疗 降低全因死亡率
CTT荟萃分析显示：
• LDL-C每降低1.0 mmol/L， 全因死亡风险降低10%
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81.
TNT Entry Lipid-Pl
CHD 事件(%)
Rx – 他汀治疗 Pl – 安慰剂
15 CARE-Pl WOS-Rx WOS-Pl 10 5 0 50 70 (1.3) (1.8) 90 (2.3) 110 (2.8) 130 (3.4) 150 (3.9) 170 (4.4) 190 (4.9) 210 mg/dL (5.4) (mmol/L) Lipid-Rx TNT 10 mg TNT 80 mg AFCAPS-Rx
Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.
随着他汀强化治疗的关注， 引发安全性问题热议
近期对他汀安全性的关注
• 他汀与血糖控制和新发糖尿病风险
• 大剂量他汀与肾功能损害
• 潜在的认知功能障碍 • 大剂量他汀与脑出血风险 • 他汀治疗的癌症风险 • 他汀肝脏传统不良事件
6来自百度文库
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一项随机对照试验,调查3周后,共纳入27例患者 使用胰岛素钳夹技术检测血脂、血糖、胰岛素、糖化血红蛋白、C-反应蛋 白、TNF-α 、素蛋白、脂联素及胰岛素敏感性。0、6、12月时，使用 HOMA-β检测β-细胞功能。另外，使用肱动脉技术评估内皮细胞功能
Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012, 223: 197-203.
叶平. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2012, 4(8): 1-4.
他汀对AD患者的认知功能可能有不良影响
AD患者停用他汀治疗后认知功能改善，再次使用他汀后认知功能恶 化
随时间的趋势P =0.018
Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.
他汀治疗对认知功能的影响
• 随着他汀在临床上的广泛应 用，他汀对神经系统不良反应 的报道也逐渐增多，如
− − − − − −
感觉异常 眩晕 失眠 记忆损害 震颤 神经病变（包括周围神 经疾患）等
大剂量瑞舒伐他汀显著增加肾脏不良反应
PLANET I研究中，瑞舒伐他汀40mg显著增加肾功能不良反应
两项随机双盲多国研究对高胆固醇血症患者应用阿托伐他汀80mg/天或瑞舒伐他汀40mg/天的尿蛋白排泄和肾功 能的影响进行了研究，其中PLANET I共纳入325例糖尿病患者，尿蛋白/肌酐比为500-5000mg/g，空腹低密度脂蛋 白胆固醇水平为90mg/dL或更高
Simsek S, et al. Diabet Med 2012, 29: 628-631.
大剂量他汀与新发糖尿病：SPARCL研究
J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1535-1545
5项强化剂量他汀与中等剂量他汀大型试验对比：首次 重大心血管事件降低16%，但新发糖尿病风险增加12%
SPARCL CORONA GISSI HF JUPITER AURORA SHARP
• 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死 亡率和心血管事件发生率
• 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围 更广泛 – ACS，老年人，糖尿病，高血压
• 不仅仅与安慰剂对照 – 与常规治疗或活性药物对照 • 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证 实了更积极的他汀治疗能进一步获益
5项强化他汀类治疗的随机对照研究，共32752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年
NTT （每年）
Preiss D, et al. JAMA. 2011, 305(24): 2556-64.
心血管事件155 新发糖尿病498
应用他汀的绝经后女性糖尿病风险显著增加
妇女健康倡议（WHI）研究：1993年至1998年期间美国40个临床中心 153840名无糖尿病的绝经后妇女，采用Cox比例风险模型评估应用他汀类药 物所致的糖尿病危险，并对倾向得分和其他潜在的混杂因素进行校正。 12%
他汀治疗使T2DM患者血糖控制恶化
•
治疗前6个月,两组空腹血糖 轻微增加,6个月后两组空 腹血糖显著增加
•
同样,治疗后6个月两组糖化 血红蛋白增加,且治疗12个 月有统计学差异
Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012, 223: 197-203.
他汀治疗对T2DM 患者β 细胞的影响
大剂量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀显著升高HbA1c水平
N=263
阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
基线
阿托伐他汀20mg或 阿托伐他汀80mg或 瑞舒伐他汀10mg 瑞舒伐他汀40mg 治疗6周 治疗18周
为期24周的开放标签、随机、平行组、 Ⅲb期、多中心试验。T2DM患者经 6周饮食洗脱期后随机接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗
强化他汀治疗需要使用大剂量他汀
他汀“6原则”使得他汀剂量加倍， LDL-C降幅有限
LDL-C降低 (%)
8倍剂量
8倍剂量
0 10 20 30 40 50 60 70 80
进一步降低约 18%的LDL-C
他汀剂量 (mg)
8. Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511.
•治疗前6个月，两组HOMA-β值无差异。然而，6个月调整方案后， 1组和2组HOMA-β值从基线水平显著下降（-21.9%，P﹤0.001) (-38.9%，P﹤0.001)
Bellia A,et al.Atherosclerosis,2012, 223: 197-203.
CORALL研究： 大剂量他汀使糖尿病控制恶化
10%
新发糖尿病的发病率
8%
6%
4% 6.41%
9.93%
2%
0% 未使用他汀 使用他汀
Arch Intern Med. 2012;172(2):144-152
不同他汀类药物的新发糖尿病风险
高剂量他汀类药物与安慰剂/ 其他他汀类药物对比 中等剂量他汀类药物与安慰剂/ 其他他汀类药物对比
•
9项研究中纳入64137例患者，对新发糖尿病患者使用高剂量他汀 类药物与使用安慰剂患者进行对照分析发现,在4610例新发糖尿病
2005 2006 2007 2008 2009 2011 2012
• 证实了他汀在脑卒中二级预防的作用
• 探索CHD/脑卒中以外人群应用他汀 • 为慢性肾病患者降胆固醇治疗提供了证据
心血管一级和二级预防临床试验： LDL-C水平“低一点更好”
4S-Pl
25 20
二级预防 一级预防
4S-Rx CARE-Rx
在无慢性肾病患者中，大剂量他汀显著增加 因急性肾功能损害而住院的风险
• 大剂量他汀治疗120-365天，因急性肾功能损害而入院风险增加11%
无慢性肾病患者
*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量
Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.
http://www.cdr.gov.cn/yxaqjs/gj/201212/t20121214_5267.html
他汀治疗使T2DM患者血糖控制恶化
研究设计
1组: 罗伐他汀20mg/日 患者 （N=27） 2组: 辛伐他汀20mg/日 罗伐他汀20mg/日 辛伐他汀20mg/日
0 • •
治疗时间（月）
AFCAPS-Pl
LDL-C水平
Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279； LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
强化他汀治疗 vs. 非强化治疗 降低主要血管事件
强化他汀治疗需要使用大剂量他汀
他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析* 只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C ≥50%的降幅
阿托伐他汀 氟伐他汀 他汀
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
瑞舒伐他汀 匹伐
*本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他 汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。 注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）
2012年11月20日 发布
•血糖异常 – 血糖异常为他汀类新的不良反应 – 欧盟和美国药品监管部门先后对此风险进行了评估，并得出了相似 的结论，认为他汀类的使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和/或空 腹血糖水平升高存在较为明确的相关性 – 检索世界卫生组织药品不良反应数据库，截至2012年4月6日，我 国上市的8个他汀类药物中，有关血糖异常相关不良反应共计2540 例次，主要不良反应表现：高血糖、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病 加重、低血糖等
患者中,高剂量组占7.28%,对照组占7.09%.
Navarese EP et al.Am J Cardiol,2013
基于循证医学研究结果……
2012年2月28日，美国FDA要求所有他汀类 药物在说明书上增加关于“服用他汀类药物 可能增加新发糖尿病和使糖尿病控制恶化” 的警告
Rocco MB. Cleve Clin J Med, 2012;79(12):883-93.
对于有慢性肾病史的患者，大剂量他汀未显 著增加因急性肾功能损害而住院的患者比例
有慢性肾病患者
*风险采用allogistic回归，匹配年龄、性别、队列人群纳入日期变量
Dormuth CR, et al. BMJ 2013;346:f880 doi:10.1136/bmj.f880.
研究结论
• 与低剂量他汀治疗相比，使用大剂量他汀显著增 加因急性肾功能而住院的患者比例 • 开始他汀治疗的120天内这种肾功能的损害作用 最强
CTT荟萃分析显示：
• 进一步降低LDL-C 0.51mmol/L，主要血管事件风险进一步 降低15%
未加权RR（CI） RR（CI）每降低1 mmol/L
强化组更好
对照组更好
强化组更好
对照组更好
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81.
de Zeeuw D. 2010 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Congreww; June 27, 2010; Munich, Germany
使用大剂量他汀与急性肾功能损害的发生率
• 回顾性、观察性分析 • 纳入1997.1.1-2008.4.30年龄≥40岁，2067639例新使用他汀治疗的患 者，其中673410例（33%）使用大剂量他汀治疗 • 大剂量他汀定义为瑞舒伐他汀≥ 10mg、阿托伐他汀≥ 20mg、辛伐他 汀≥ 40mg，其他剂量他汀治疗定义为小剂量他汀
大剂量他汀类药物疗效及 安全性再认识
随着降脂研究的不断深入……
强化调脂理念深入临床
2012年FDA、SFDA先后发布有关 他汀安全性警示：再次引发他汀类 药物安全性的关注
他汀19年的不懈探索， 奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位
1994 1995 1996 1998 2001 2002 2003 2004 4S WOSCOPS CARE AFCAPS/TexCAPS LIPID MIRACL HPS PROSPER ALLHAT LLT ASCOT-LLA PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z TNT IDEAL