他汀类药物的介绍

他汀类药物的介绍
他汀类（ statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC ）和低密度脂蛋白—胆固醇（ LDL-C ），还能轻度降低甘油三酯（ TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（ HDL-C ），为当前临床应用最广泛的调脂药物。

当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗
苏伐他汀等。

一、他汀类药物的药理作用
1．他汀类药物的调脂作用
（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限速酶—— HMG-CoA 还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。

（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP） ATP 公布的数据显示，他汀类药物能使TC 下降 30%～ 40%，LDL-C 下降 35%～ 45%，TG 下降 5%～ 10%， HDL-C 升高 5%～10% 。

2．他汀类药物的非调脂作用
（1）抗动脉粥样硬化作用
（2）抗凝固作用
（3）改善内皮细胞功能作用
（4）抗炎症作用
（5）抗骨质疏松作用
（6）抗肿瘤作用
（7）预防痴呆
二、他汀类药物的不良反应
1．一般不良反应
消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT 或 AST 升高。

神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。

2．肌肉毒性
临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。

他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类
药物和其它药物的联合应用相关。

一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约
是千分之一，而且与剂量相关。

临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。

3．肝毒性
所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。

4．其他不良反应
过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。

三、他汀类药物的比较与评价
1．药代动力学、剂量和用法
（1）药代动力学
所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h 内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～ 80%。

表 1已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览
参数洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀罗苏伐他汀T max(h)2～ 40.9 ～ 1.6 1.3 ～2.40.5 ～12～33
C max(ng/ml)10～ 2045～5510～3444827～6637
生物利用度 ( ％ )518519～ 291220亲脂性是否是是是否
血浆蛋白结合率 ( ％ )＞ 9543～5594～98＞ 9980～9088
代谢途径CYP3A4硫酸酯化CYP3A4CYP2C9CYP3A4CYP2C9,CYP
2C19
代谢产物活性有无有(次要)无有有转运蛋白底物是未知是否是是t 1/2 (h) 2.9 1.3 ～ 2.82～30.5 ～ 2.315～3020.8尿液排泄比例 ( ％ )1020136210粪便排泄比例 ( ％ )837158907090
（2）剂量和用法
现有他汀类药物只能口服，每日服 1～2 次，如服用 1 次，最好在晚间睡前服用，因为体内胆固醇的合成高峰在夜间。

表 2临床常用的他汀类药物剂量
药物FDA推荐的用量LDL-C 通常降低的数值 ( ％ )
洛伐他汀开始剂量 20mg,qd25～ 30最大剂量 80mg,qd35～ 40
普伐他汀开始剂量 20mg,qd25～ 30最大剂量 40mg,qd30～ 35
辛伐他汀开始剂量 20mg,qd35～ 40最大剂量 80mg,qd45～ 50
氟伐他汀开始剂量 20mg,qd20～ 25最大剂量 40mg,qd30～ 35
阿托伐他汀开始剂量 10mg,qd35～ 40最大剂量 80mg,qd50～ 60
2．代谢方式及药物相互作用
（1）代谢方式
多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P-450 同功酶（ CYP ）进行代谢。

洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通过 CYP3A4 系统进行代谢，氟伐他汀主要通过 CYP2C9 系统进行代谢，普伐他汀不经过 CYP 进行代谢，而是在肝细胞浆内经硫酸酯化代谢。

（2）药物相互作用
他汀类药物代谢主要由CYP 酶系统催化，因此可能影响到CYP 酶活性的药物，包括酶的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀类药物在代谢过程中发生相互作用。

表 3 可能会增加他汀类药物肌肉不良反应危险性的CYP3A4底物 / 抑制剂类别主要药物
免疫抑制剂环孢素 , 他克莫司
大环内酯类阿奇霉素 , 克拉霉素 , 红霉素
吡咯类抗真菌药伊曲康唑 , 酮康唑
钙拮抗剂米贝地尔 , 地尔硫卓 , 维拉帕米
蛋白酶抑制剂安普那韦 , 茚地那韦 , 奈非那韦 , 利托那韦 , 沙奎那韦抗抑郁药奈法唑酮
勃起功能障碍治疗药西地那非
抗凝抗栓药华法林
H 受体阻断剂西咪替丁
2
上表列出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀类药物的浓度，增加他汀类药
物导致肌病或横纹肌溶解的危险性。

CYP3A4 酶诱导剂包括苯妥因钠、笨巴比妥和利福平等，这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。

影响 CYP2C9 的药物有华法林、双氯芬酸和氟康唑等。

除 CYP 酶系统之外，还有一类膜转运蛋白—— P-糖蛋白也是影响他汀类药物代谢和生物利
用度的重要因素。

例如辛伐他汀和地高辛合用时会提高发生横纹肌溶解的危险性，
因为地高辛就是P-糖蛋白的底物。

3．毒副作用、疗效及安全性的比较
（1）毒副作用
他汀类药物的毒副作用大体相似，主要为抑制肝功能，0.4% ～1.9%患者肝转氨酶可升高至正常 3 倍以上，其次是使CK 升高，但肌病发生率不高。

从澳大利亚、美国、加拿大对他汀类药物不良反应的分析，可以看出，西立伐他汀肌病
的发生率（ 6%～ 9.4%）最高，其次是辛伐他汀（ 1.1%～ 3.3%），氟伐他汀较低（＜0.4%）。

（2）疗效比较
在调脂方面，以阿托伐他汀较为突出，其不仅能明显降低TC 及 LDL-C ，降低 TG 及升高HDL-C 作用也优于其他他汀类。

在非调脂方面，以普伐他汀较为突出，在改善血小板功能，抑制某些凝血因素，抑制炎
症和促进胶原组织生成比其他他汀类明显。

表 4他汀类药物调脂疗效比较 ( 单位 :mg)
阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐总胆
LDL-C HDL-C TG降低他汀他汀他汀他汀他汀固醇
⋯10202040-22%-27%4～5%10%～15%
1020404080-27%-34%4～8%10%～20%
204080⋯⋯-32%-41%4～8%15%～25%
4080⋯⋯⋯-37%-48%4～8%20%～30%
80⋯⋯⋯⋯-42%-55%4～8%25%～35%
（3）安全性比较
普伐他汀经过WOSCOPS 、 CARE 和 LIPID 三个大规模临床试验，结果显示普伐他汀组
的肝功能损害及肌病发生率与对照组之间无明显的差异。

辛伐他汀、洛伐他汀经过较大系列的临床试验验证，也是很安全的。

氟伐他汀和阿托伐他汀的安全性还有待于长期的大系列临
床试验进行验证。

四、他汀类药物在特定心血管疾病高危人群中的应用安全性
1．高血压患者
他汀类药物和钙离子拮抗剂合用的安全性：地尔硫卓、维拉帕米和洛伐他汀、辛伐他汀
联用会引起横纹肌溶解。

氨氯地平与阿托伐他汀合用有良好的安全性。

这促成FDA2004 年2 月通过辉瑞公司复方制剂Caduet（笨磺酸氨氯地平/ 阿托伐他汀钙）。

他汀类药物和血管紧张素受体阻断剂、ACEI及利尿剂等其他降压药合用的安全性：经
过不同规模的临床研究，尚未有严重药物相互作用的报道。

2．糖尿病患者
氟伐他汀和格列笨脲、格列美脲及甲磺丁脲合用均会发生相互作用，因为他们三者的代
谢均与 CYP2C9 密切相关。

噻唑烷二酮（ TZD ）类胰岛素增敏剂大多为CYP3A4 的活性诱导剂，和他汀类药物合用
会降低他汀类药物的疗效。

抗凝药物氯比格雷和阿托伐他汀合用会影响阿托伐他汀的疗效。

抗凝药物华发林和2001年以前上市的所有他汀类药物（包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀）合用时，都有横纹肌溶解的病例报道。

3．器官移植患者
洛伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀都因为能和环孢素竞争CYP3A4 酶系统，而会引起横
纹肌溶解。

普伐他汀和环孢素因为P-糖蛋白的转运竞争机制而发生相互作用。

氟伐他汀由于代谢途径的特殊性而较为安全。

4．艾滋病患者
他汀类药物和蛋白酶抑制剂（PI）合用的安全性：目前的治疗指南认为洛伐他汀和辛伐
他汀不宜与PI 同时使用，阿托伐他汀可以与利托那韦和沙奎那韦联用，但需对CK 水平等
指标严格监控。

氟伐他汀不经CYP3A4 酶系统代谢，因此和某些PI 联用不良反应风险相对
较小。

五、结语
综上所述，他汀类药物凭借其突出的降血脂作用，可靠的心血管危险防治效果和良好的
安全性，被广泛用于血脂异常的及其它各类心血管高危人群。

但是随着人群的扩展，发生药物相互作用及相应不良反应的可能性也会随之增加。

因此，在临床应用中，需要在充分了解各种他汀类药物的药代动力学特征的基础上，针对用药人群的具体情况，分析可能发生的不
良反应，选择合适的药物品种，并实施必要的检验和监控，以达到安全有效的治疗效果。