人体胆固醇代谢调控的关键控制点

人体胆固醇代谢调控的关键控制点

作者：吕娜

来源：《现代养生·下半月》2014年第10期

【摘要】大量的流行病学资料表明，降低血中胆固醇水平对预防多种相关疾病，特别是对心血管疾病的发生和发展具有重要的意义。本文综述了人体胆固醇代谢调控的关键控制点，为今后人体胆固醇代谢的基础研究及降胆固醇药物的开发提供参考。

【关键词】胆固醇；代谢；基因调控；心血管疾病

心血管疾病无论在发达国家还是发展中国家都是危害人类健康、导致死亡的一类严重疾病。病理学以及临床研究均已证实：血液中胆固醇水平的升高是导致心血管疾病的重要危险因素。确定人体胆固醇代谢调控的关键控制点，对于新型降胆固醇药物的开发及心血管疾病的防治具有重要意义。

1 HMG-CoA还原酶

HMG-CoA还原酶（HMGR）为胆固醇生物合成的限速酶，若抑制此酶则机体内胆固醇合成减少。在体内，HMGR受到一些激素的调节，如胰高血糖素能加速HMGR磷酸化失活。胰岛素能促进此酶的脱磷酸作用[1]。糖皮质激素能降低HMGR的稳定性。雌激素能提高其mRNA的稳定性。目前临床上广泛应用的降胆固醇药——他汀类药物，即是HMGR的抑制剂。他汀类药物都带有在结构类似于HMG的刚性、疏水基团，该基团可特异、紧密地结合在HMGR活性区中的HMG结合区，从而在空间上阻碍该酶的底物与之结合，抑制胆固醇的合成[2]。

2 LDLR

LDL是人血浆中主要携带胆固醇的脂蛋白。低密度脂蛋白受体（LDLR）是清除血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的最有效途径。已明确LDLR基因突变会引起常染色体显性遗传性疾病——家族性高胆固醇血症[3]。LDLR基因的表达均受到严格的调控。细胞内胆固醇的水平是决定LDLR基因表达的最关键因素，此外多种细胞因子、激素和调血脂药物等都可以影响LDLR基因的表达水平。LDLR基因表达的调控过程相当复杂，在转录水平和转录后水平均有调控发生，并与细胞信号转导通路有密切联系。

3 鲨烯相关性酶

体内胆固醇的生物合成是一个非常复杂的过程，经一系列转化后，生成的焦磷酸法尼酯经鲨烯合成酶（SQS）催化生成鲨烯，接着在鲨烯环氧化酶（SE）的作用下生成2，3-氧化鲨烯，然后再经环化酶的作用，经多步反应生成羊毛固醇，最后合成胆固醇。这些酶和HMGR 一起在维持胆固醇平衡中起重要作用。抑制该系列过程中鲨烯相关酶的活性是降低胆固醇水平

的另一条途径。在这些酶中，最重要的为SE。SE是非细胞色素P450酶，一些鲨烯类似物可以抑制SE。SE与其抑制剂结合后将导致胆固醇合成受阻，造成鲨烯的积聚，而鲨烯是稳定而无毒性的物质，它的积聚不会对人体造成危害。

4 胆固醇7α羟化酶

胆汁酸合成的限速酶为胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）。若胆汁酸代谢异常，会导致胆固醇代谢异常。糖皮质激素、生长激素可以提高CYP7A1的活性。甲状腺素可使该酶的mRNA 合成迅速增加。胆酸螯合剂能够抑制胆汁酸在回肠中的重吸收，阻止胆汁酸的肠肝循环，活化CYP7A1，使血液中总胆固醇的含量减少[4]。

5 酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶

酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）是细胞内唯一的合成胆固醇酯的酶。在生理条件下，ACAT合成的胆固醇酯主要以脂滴的形式储存于细胞浆中，以减少过高的游离胆固醇对细胞的毒性作用。国内外大量研究表明，在动脉粥样硬化病变过程中，脂类的大量堆积使巨噬细胞成为泡沫细胞是动脉粥样硬化症发生的早期事件。而泡沫细胞中大量堆积的脂类主要为胆固醇酯。特异地抑制动脉壁的ACAT活性，可减少食物中的胆固醇及随胆汁排泄的胆固醇在小肠的吸收，进而有效的阻断动脉粥样硬化症的发生。因此，目前对ACAT抑制剂的研究越来越引起重视。

6 结语

在人体胆固醇代谢过程中，有大量的蛋白、酶、受体、转运子等参与其中，而它们又受一些信号转导通路的调控，形成了复杂而精细的调控网络。随着分子生物学和医学的发展，我们期望能够发现更多的调节胆固醇代谢的靶点，为以后探索新的治疗策略，开发新的“高效、低毒”的降胆固醇药物提供依据。

参考文献

[1]Gene CN，Jeffrey E.Activation of transcription of hepatic HMGCoA reductase by insulin requires tristetraprolin[J].FASEB J，2012（26）： 931.1.

[2]Rex AP，Ricardo G，Carol SR，et al. Bile acid and sterol metabolism with combined HMG-CoA reductase and PCSK9 suppression[J].J Lipid Res，2013（54）： 2400-2409.

[3]Daniel JR，John JP.Lomitapide and Mipomersen：Two First-inClass Drugs for Reducing LowDensity Lipoprotein Cholesterol in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia[J].Circulation， 2014，129：1022-1032.

[4]Repa JJ，Mangelsdorf DJ.The liver X receptor gene team：potential new players in atherosclerosis[J]. Nature Med，2002，8（11）：1243-8.

作者简介

吕娜（1980-），女，吉林省长春市人。博士学位。现供职于吉林农业大学食品科学与工程学院。主要研究方向为食品营养学。