阿奇霉素

阿奇霉素-基本简介

阿奇霉素(Azithromycin)是一种属于大环内酯的抗生素，于1980年被发现，1981年推出。又翻译作阿红霉素、阿齐红霉素。与红霉素等药物作用机里相同，也是通过抑制细菌蛋白质合成产生抑菌作用，其对G+及G-菌、厌氧菌等均有较好抗菌效应

阿奇霉素是在红霉素结构上修饰后得到的一种广谱抗生素，适用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的性传播性疾病。中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，由于阿奇霉素对流感嗜血杆菌、淋球菌的作用比红霉素强4倍，而如今性传播疾病发病率较多，因此阿奇霉素以其自身独特的优势稳居大环内酯内药物龙头。

阿奇霉素最先是由克罗地亚普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。为了取得更大的经济效益，原研发公司将全球的生产和市场开发权进行了转让，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市场占有率达到30.78%。

在中国，阿奇霉素的生产始于1995年SFDA批准北京太洋药业开始。2006年，中国一共有158个阿奇霉素的新批文，2007年也有32个新批文。如今阿奇霉素已经是大环内酯类抗生素中剂型最全面的品种，包括片剂、胶囊、注射液、粉针剂以及输液剂等，而且其原料药及制剂已被载入05版的中国药典。[1]

阿奇霉素-药理作用

阿奇霉素是将红霉素A9－酮基脂化后经Becklman重排， N-甲基化等一系列反应得到的15元氮杂化合物，也是氮环内酯类（Azalids)中的第一个品种，这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，其中酯键水解成中性的红霉支糖是其重要的分解途径，阿奇霉素中酯键所连接的红霉支糖水解活化能为15.6kal.mol-1 在37·C、PH2的溶液中（离子强度=0.02），阿奇霉素降解 10％需21 min，而同样情况下，红霉素仅需3.7s这些结果证明阿奇霉素与红霉素相比，其对酸的稳定性大大增强。

阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰明性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4一8倍，对流感杆菌、卡地莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的2 ～4倍，对大肠杆菌也有一定的抗菌作用。

阿奇霉素具有二碱价双亲的特性，大大增强了在酸中的稳定性，改善了口服给药的生物利用度。阿奇霉素在体内的转运有其独有的特点。 Gedue等提出阿奇霉素的吞噬细胞传递机制，

即给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞中（PMN）及巨噬细胞中，随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位，使感染组织中具有很高的浓度，并保持一个很长的时间，然后作为一个对病原菌存在的应答，再将其释放出来，浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度（MIC）。这种转运机制决定了其独特的药物动力学特性，与β－内酰胺、大环内酯和喹诺酮相比，有更高的分布容积，更长的消除半衰期，更广泛的细胞渗透性，其组织浓度可比胞外浓度高300倍，且消除缓慢，组织半衰期为68～76h。因此，每日只须给药一次，连续3 d，可维持有效浓度 8～10 d。

国产阿奇霉素在生物等效性方面与进口产品无异。结果表明，两种制剂的药动学参数间差异均无显著性（P＞0.05）。国产阿奇霉素颗粒剂的相对生物利用度为 99.70％，两种制剂生物等效。但对于急性中重度感染则主张应用注射用阿奇霉素的临床作用更确切、迅速。[2]

阿奇霉素-临床应用

阿奇霉素——第二代大环内脂类抗生素。其作用机制与泰乐菌素相似，但与泰乐菌素、红霉素、罗红霉素相比，阿奇霉素抗菌谱更广，药理更全面；同时，阿奇霉素对酸稳定，半衰期长，在机体病灶部位的药物深度高于同一器官正常部位的3倍以上，因此被称为“导弹霉素”。阿奇霉素化学名称为（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S。14R）-13-[（2，6-二脱氧3-C-甲基-3-0-甲基A-L-核-已吡喃糖基）氧]-2-乙基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6，-三脱氧-3-（二甲氨基）-β-D-木-已吡喃糖基]]-1-氧-6-氮杂环十五烷-15酮。

分子式：C35H72N2O18 分子量：749.00。为了制剂方便（如增加溶解度）或改善副作用（减少刺激性），有时候需要将药物转化成盐、酯，它们的活性成分没有根本改变。使用同一通用名的制剂可以有很多，国内批准生产、销售和使用的品种有阿奇霉素片、阿奇霉素分散片、阿奇霉素胶囊、阿奇霉素软胶囊、阿奇霉素颗粒、阿奇霉素细粒剂、阿奇霉素预混剂、阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化钠注射液、阿奇霉素葡萄糖注射液，注射用盐酸阿奇霉素，硫酸阿奇霉素注射液，富马酸阿奇霉素片、富马酸阿奇霉素胶囊，注射用马来酸阿奇霉素，注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠，注射用阿奇霉素磷酸二氢钠，注射用门冬氨酸阿奇霉素，乳糖酸阿奇霉素注射液等等。

阿奇霉素通过阻碍细菌转肽过程从而抑制细菌蛋白质的合成。实验证明阿奇霉素对大部分致病性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体、衣原体有抗菌作用，如金黄葡萄球菌、链球菌、流感、副流感嗜血杆菌、副溶血性杆菌、巴氏杆菌、肺炎支原体等。阿奇素为氮杂内酯类抗生素，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成（不影响核酸的合成）。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳性菌有交耐药性。

目前尚无在妊娠妇女中进行充分的和严格的对照的临床试验。由于动物生殖研究的结果并不总是能测出的情况，因此，只有在确实必要时，妇女和孕畜才能使用阿奇霉素。尚不知本品是否在人乳汁中分泌，由于许多药物经人乳汁分泌，因此哺乳期的妇女在使用时应注意。动

物生殖性研究表明阿奇霉素穿过胎盘，但对胎仔无损害迹象。尚无本品在母乳中的分泌资料。动物试验资料不能完全预示人类的应用情况。在人的妊娠，哺乳期使用的安全性迄今尚未证实，故在妊娠或哺乳期妇女无适当选择余地时才使用本品。

阿奇霉素口服后迅速吸收，生物利用度为37%。在人单剂口服0.5g后，达峰时间为2.5~2.6小时，血药峰浓度（Cmax）为0.4~0.45mg/L.本品在体内分布广泛，在各组织内浓度可达同期血浓度的50倍，在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度高，前者能将阿奇霉素转运至炎症部位。本品单剂给药后的血消除半衰期（T1/2）为35~48小时，给药量的50%以上以原形经胆道排出，给药后72小时内约4.5%以原形经尿排出。本品的血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低，当血液浓度为0.02μg/ml时，血清蛋白结合率为15%；当血药浓度为2μg/ml时，血清蛋白结合率为7%。食物不影响阿奇霉素的生物利用度。

在探讨抗酸剂与阿奇霉素同时给药的药动学研究中，虽然阿奇霉素的峰浓度降低30%，但未见对总生物利用度的影响。对需同时服用阿奇霉素和抗酸剂的病例，不应同一时间服用这些药物。

阿奇霉素由于理论上存在麦角中毒的可能性，故不主张阿奇霉素与麦角类衍生物同时使用。阿奇霉素与平喘药茶碱合用时可使血内茶碱清除率下降，半衰期延长，虽然口服阿奇霉素对茶碱单剂量静脉给药的血浆水平和药代动力学无影响，但是，大环脂类抗生素与茶碱同用，会导致茶碱血浓度升高。因此，当茶碱与本品同用时，应严密监视病畜的凝血酶原时间。适合于对阿奇霉素敏感的急、慢性感染疾病，包括呼吸道感染（如肺炎急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺化脓等）；泌尿道感染（如急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、急性膀胱炎等）；皮肤软组织感染等，须要静脉给药进行全身抗菌药物。

阿奇霉素具有对酸稳定、半衰期长、生物利用度高、疗效显著、安全性和耐受性好等优点,其总的不良反应率约为12%，主要是消化道反应（如恶心、呕吐、上腹不适）约9.16%；神经系统反应1.13%；皮疹<1%；谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高分别为1.17%和1.15%；少数患者出现白细胞计数减少。但随着其在临床上应用范围日趋扩大，临床应用的日益广泛，不良反应亦逐渐增多。

阿奇霉素-系统影响

1、对循环系统的影响

致室上性心动过速

低血压反应

严重心律失常

2、对消化系统的影响

严重胃肠道反应

严重腹胀