非洛地平治疗帕金森病

2019

非洛地平用于治疗神经退行性

疾病的进展分享

目录

神经退行性疾病简介

研究解读

总结

01

02

03

CONTENTS

04

神经退行性疾病简介

01

疾病病损部位成分疾病表现帕金森病PD

基底神经节黑质

α-突触核蛋白运动障碍阿尔茨海默病

AD 海马及内侧颞叶Aβ，Tau 认知功能障碍亨廷顿舞蹈病

HD

基底核

亨廷顿蛋白

运动障碍

错误折叠蛋白质的积累形成“聚集体”，可对大脑中的神经细胞造成不可逆转的损害。

神经退行性疾病

共同病理特征：特征性蛋白异常变性、聚集

自噬过程：

自噬是胞质内蛋白质一种主要的降解途径，由双膜结构介导来吞噬部分细胞质。自噬体最终与溶酶体融合，降解其中内容物。2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他发现了细胞自噬的机制

细胞自噬是人体内部回收程序，没用的细胞会衰竭后部分回收，而有用的会被挑出来制造能量，或再生更多细胞。

自噬对于引起神经退行性疾病的各种胞质内聚集蛋白的降解至关重要（包括亨廷顿蛋白，突变α-突触核蛋白和tau蛋白）。

神经退行性疾病患者由于自噬过程受损，无法将这些错误折叠的有毒蛋白清除。

找到突破

口！

全球老年化，神经退行性疾病高发

从现有药物中寻找突破

剑桥大学医学院研究新发现

随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断患有神经退行性疾病，使得寻找有效药物变得更加迫切。然而，目前还没有能够在患者中有效诱导自噬的药物。

除了寻找新药之外，科学家们还经常寻求重新利用现有药物。优点是已被证明对人类使用是安全的。如果它们可以被证明对目标疾病有效，那么临床使用的过程要快得多。

抗血压药物非洛地平可能治疗神经退行性疾病，研究人员已

经证明它可能在几种神经退行性疾病中诱导自噬。

神经退行性疾病药物开发迫在眉睫

03

☐☐☐全球已有超过500万帕金森病患者，而几乎一半都在中国。

美国有超过500万成年人患有阿尔茨海默氏症，至少50万人患有帕金森症。

英国帕金森病协会统计，其目前约有85万人患有痴呆症，15万人患有帕金森症。

同为L 型

C C B

有效诱导自噬

可通过血脑屏

障

L 型钙通道

是一

种不依赖

m T O R 的自噬靶

点

可对引起帕金森病

的α-突触核蛋白

进行清除，以及在

亨廷顿病的果蝇

和斑马鱼模型中减

少亨廷顿蛋白

流行病学研

究

已经提示了非洛地

平与高血压患

者帕金森病风险降

低之间可能存在联系

前期研究结果

04

维拉帕米

非洛地平

总结：维拉帕米不能通过血脑屏障，因此不适合作为治疗 人类神经退行性疾病的候选药物。

总结：非洛地平可能是治疗神经退行性疾病的理想选择。

研究人员不仅从新药方面去寻找治疗这些疾病的方式，同时也不断从现有药物中去寻找突破点

02

研究解读

在斑马鱼和小鼠模型的实验中，发现非洛地平可以促进神经元细胞的自噬，来阻止神经退行性疾病动物模型中有毒蛋白质的积聚，细胞通过这种过程清除异常和不需要的蛋白质。重要的是，非洛地平可以穿过血脑屏障到达受影响的神经元，并且在人体常用的剂量下是有效的。

12019.4发表在《Nature Communications

》

2

英国剑桥大学&

中国广州生物医学与健康研究所

剑桥大学最新重磅发现！

非洛地平可诱导小鼠脑神经元细胞的自噬，且药代动力学适宜，有望用于神经退行性疾病的预防和治疗

01

05

0402

03非洛地平试验

筛选钙通道阻滞剂，原代神经元体外试验

L 型钙通道阻滞剂保护作用--斑马鱼模型

非洛地平在B6HD 小鼠中的作用研究

非洛地平的药代动力学

低浓度非洛地平也可显著增加自噬流

结果概览

06

非洛地平改善SNCA 小鼠的病理学变化

1

筛选：

从表达mRFP-GFP-LC3的转

基因小鼠模型中获得原代神

经元，选择5种药物来观察

它们的自噬诱导活性结果101（表1 筛选的CCB 列表）筛选钙通道阻滞剂，原代神经元体外试验

试验方法：LC3在自噬体形成时聚集在胞膜上，可被作为自噬囊泡的可靠标记物。当LC3用GFP 和红色荧光蛋白进行双重标记时，因为GFP 荧光会更快速地被低PH 的溶酶体淬灭，可以区分非酸性自噬体（红色和绿色=黄色）与酸性自噬溶酶体（仅红色）。在自噬过程中，胞浆型LC3(即LC3-I)会酶解掉一小段多肽，转变为(自噬体)膜型(即LC3-II)，LC3II 升高代表自噬的启动；

筛选CCB ，原代神经元体外试验

结果101原代神经元，不同药物干预前后，自噬体和自噬溶酶体囊泡数量的变化自噬体自噬溶酶体

结论：非洛地平提升了内源性LC3-II 的稳态，并促进了小鼠原代神经元中LC3-II

的形成，增加了自噬流。基于这些数据和非洛地平可通过血脑屏障的特点1和5μM 非洛地平和400n M 巴鲁霉素（溶酶体抑制剂）处理的野生型原代神经元中LC3-II 变化

结论：在测试的

L-

型

CCB 组中，非洛地平诱导的自噬流增幅最大

进一步研究