FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍

发布日期20070716

栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

标题FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍作者亚男明

部门

正文容

审评三部亚男、明

美国卫生与人类服务部

食品药品监督管理局

药品评审和研究中心（CDER）

2002年4月

BP

I 前言

本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条

件下生物等效性研究的建议。本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。本指南

指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)对

BA、BE要求一致。本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。

II 背景

食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生物等效性。

A：食物影响生物利用度可能的机制

食物可能改变药物的生物利用度，可能影响参比制剂和试验制剂的生物等效性。食物对生物等效性的影响可能带来临床上严重后果。食物可能通过如下方式改变生物利用度：

－延迟胃排空；

－刺激胆汁流量；

－改变胃肠道（GI）pH值；

－增加脏的血流量；

－改变药物的代；

－与制剂或药物发生物理和化学反应

刚刚摄取食物后服药，食物对药物生物利用度影响往往是最大的。食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道的滞留时间、溶解度、渗透性和机体可利用度。通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂

的生物利用度发生较大的改变。我们建议在食物影响生物利用度及饮食条件下生物等效性研究中采用高热量和高脂肪食物。

B：食物对药物制剂的影响

制剂和食物同服，可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。事实上，没有特殊的研究手段，很难准确地知道食物影响生物利用度的机制。对于那些高溶解性和渗透性药物（BCS Class I）制成的迅速溶解的速释制剂，由于药物吸收不受pH和吸收位置的影响，食物的影响很小，溶解度变化也不敏感。然而，这类药物中那些在胃肠道中首过效应大的、吸收广泛的、发生络合反应的、不稳定的药物，食物对药物的生物利用度还是有影响的。在有些情况下，辅料、辅料之间相互作用及食物诱导的消化道生理变化也能促进食物对生物等效性的影响。对于那些快速溶解的BCS Class I 药物，食物通过延迟胃排空和肠道滞留时间影响药物Cmax 和Tmax。然而我们希望在生物等效性研究时，食物这种影响在试验药和参比药之间是相似的。

对那些速释制剂（BCS ClassII、III、IV）和缓控释制剂，食物的影响可能由更复杂的综合因素引起的，从而影响体药物的溶解和吸收。在这种情况下，如果不进行研究也很难预测食物如何影响生物利用度的大小和强度及生物等效性。

III 食物影响生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议

这部分对需要进行食物影响生物利用度试验的INDs、NDAs、和需要进行饮食条件下生物等效性试验的ANDAs提出建议。对已经批准的速释和缓控释制剂发生改变的，需要进行体禁食下的生物等效性再研究，一般不需要进

行饮食下的生物等效性研究。

A：速释制剂

1、INDs/ NDAs

建议在INDs阶段的所有新化合物进行食物对生物利用度影响的研究。食物影响生物利用度的研究应在药物研发的前期进行，为进一步研究提供指导和筛选作用。食物影响生物利用度研究为设计安全、有效的临床试验、和药品标签上临床药动学部分、剂量和用法部分提供有价值的信息。如果申办者在新药批准之前生产的临床用药处方和工艺与以后上市产品不一致，应进行生物等效性试验，阐明两种情况下是等效的。

申请人也可以参照相关的指导员原则（SUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体生物等效性文件）决定是否需要体生物等效性试验。这些生物等效性试验一般在禁食情况下进行。

2、ANDAs

建议对所有的口服速释制剂除了进行禁食下的生物等效性研究，也要进行饮食下的生物等效性研究，但下列情况除外：

－当试验制剂和RLD都是快速溶解、有相似的溶解曲线、含高溶解性和渗透性药物（BCS Class I）（见《基于生物制剂分类系统的速释口服固体制剂体生物利用度和生物等效性指导原则》）；

－当参比制剂标签上剂量和用法明确标明仅在空腹状态下服用；

－当参比制剂标签上对食物是否影响吸收和用法未作任何说明。

B：缓控释制剂

建议对所有缓控释制剂均需要进行食物影响的生物利用度研究和饮食下

的生物等效性研究。

1、INDs/ NDAs

建议对所有口服缓控释制剂进行禁食和饮食下的生物利用度对比研究。当临床试验用药物和以后将上市药物发生生产工艺和处方的变动时，建议申请人参照相关的指导原则（SUPAC-IR指导原则：缓控释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体生物等效性文件）决定是否进行体生物等效性研究。这些生物等效性研究一般在禁食情况下进行。

2、ANDAs

所有这类缓控释制剂，除了进行禁食条件下的生物等效性研究，也需要进行饮食条件下的生物等效性研究。

IV 研究设想

这部分是对需要进行食物影响的生物利用度研究和饮食条件下的生物等

效性研究提供一般性考虑。申请人可以选择其他的设计和数据分析方法。但在方案中应提供设计和分析的科学性、合理性、正确性。对一个已充分了解的药物，申办者也可以进行其他的研究，对标签上剂量和用法提供更合理的表述（如：不同餐、不同就餐时间下的用药量）。在研究缓控释制剂时，应考虑到制剂和食物之间的相互作用，可能发生突释，药物比预期快速的释放，导致对受试者安全性方面潜在的危险。