紫杉醇及其脂质体研究
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国外I期和Ⅱ期临床试验报道,中性粒细胞减少是紫杉 醇主要的剂量限制性毒性。 当紫杉醇剂量达到 200250mg/m2 时 , 中性粒细胞绝对数(ANC) 通常低于 500/mm3, 需要G-CSF支持治疗。在没有血细胞生长 因子支持的情况下, 紫杉醇的最大耐受剂量为175-200 mg/m2。
早期应用紫杉醇所遇的最严重问题是急性过敏反应 (HSRs), 有研究报道其发生率高达 25%-30%。主要 表现为低血压、支气管痉挛和全身性荨麻疹, 这可能 与组织胺的释放有关。
⑤关节痛及肌肉痛: 见于 55% 病例, 累计手臂和腿 的关节, 其症状轻微, 常出现与用药后的 2-3 日内, 数日内恢复。其发生率和严重性成明显剂量依赖性, 且在接受 G-CSF 的病人中更为常见。
2020/11/14
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紫杉醇的不良反应
⑥胃肠道反应: 恶心和呕吐、腹泻和粘膜炎 的发生率分别为 59% 、 43% 和 39%, 一般 为轻至中度。
对药物相互作用的研究表明, 先用 DDP 会加重紫杉醇的主要毒性反应
可能由于 DDP 对细胞色素 P450 酶的调 节作用, 导致紫杉醇的血浆清除率下降
体外实验证实, 先用紫杉醇后用DDP, 毒 性作用较小, 对肿瘤细胞的杀伤作用较大
2020/11/14
6
紫杉醇的适应症
①卵巢癌和乳腺癌的一线或二线化疗。 ②肺癌。 ③头颈部癌。 ④其他肿瘤: 对晚期食管癌、胃癌、膀胱
癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非 霍Fra Baidu bibliotek金淋巴瘤等有效。
2020/11/14
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紫杉醇的用法
防止病人发生过敏反应, 应在紫杉醇治疗 前 12 小时口服地塞米松 10mg, 治疗前 3 小时再用地塞米松 10mg 口服
治疗前 30-60 分钟给予苯海拉明( 或其他 类似物 ) 肌注 40mg
静注西咪替丁 300mg 或雷尼替丁 50mg
在国外,联合用药时, 一般用 175mg/m2, 静滴 3 小时; 或 135-150mg/m2, 静滴24小时。
紫杉醇每周给药方案: 一般用量为 60100mg/m2, 静脉滴注 3 小时, 每周 1 次, 连用 3 周 , 停 1 周为 1 周期;或每周 1 次, 连用 6 周, 停 2 周为 1 周期。
⑦肝脏毒性: 表现为胆红素、 AKP 、 AST 和 ALT 升高, 与紫杉醇剂量相关。
⑧脱发: 可见于80% 以上病例, 且随着累积治 疗, 经常有全身体毛的脱落。
⑨输注药物的静脉周围和药物外渗局部, 偶 尔有局部炎症反应, 既往照射野可能有炎症 性皮肤反应。
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紫杉醇的不良反应
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紫杉醇的代谢
紫杉醇能与98%血浆蛋白广泛结合。
基础研究表明, 24 小时给药方案抑制白 细胞远较3 小时给药为重。
紫杉醇主要在肝脏代谢, 随胆汁进入肠道, 经粪便排出体外。
经肾清除只占总清除的 1%-8%, 肾功能 不全者一般不影响紫杉醇的使用。
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紫杉醇的药物相互作用
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紫杉醇的不良反应
①过敏反应: 发生率为 39%, 其中严重过敏反应发生 率 2%， 国内报告过敏反应发生率为 11%-20%, 多数 为 I 型变态反应, 表现为支气管痊挛性呼吸困难、荨 麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初
10 分钟内, 严重反应常发生在用紫杉醇后 2-3 分钟。
➢ 分子式为 C47 H51N014, 分子量 853.92 ➢ 性状：具有高度亲脂性, 不溶于水, 熔点大约
216-217℃
2020/11/14
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紫杉醇的发现
1963 年, 从太平洋西北岸的短叶紫杉树皮中发 现对许多肿瘤有细胞毒性作用的天然物质。
1971 年提取了其中的活性成分紫杉醇, 初筛有 抗肿瘤作用。
②骨髓抑制: 为主要剂量限制性毒性, 表现为中性粒细 胞减少, 血小板减少较少见, 一般在用药后 8-10 日发 生,15-21 日恢复。在用推荐剂量时, 严重的中性粒细 胞减少（＜0.5 × 109/L)见于 47% 的病人, 持续时间 一般少于 5 日。整个疗程的发热发生率约为 19%, 只 有 5% 的病人血小板计数低于 50 × 109/L, 贫血 (Hb ＜110g/L）则见于 90% 的病人。值得注意的是 , 应 用 G - CSF 可降低骨髓抑制发生率。
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紫杉醇的不良反应
③神经毒性 : 周围神经病变表现为轻度麻木及感觉 异常。此外, 尚可发生以闪光暗点为特征的视神经 障碍。紫杉醇剂量 >170mg/m2 时, 治疗 2-5 日后会 发生瞬间肌痛；剂量＞250mg/m2, 且与 DDP 配伍 时多有肌病发生。
④心血管毒性: 可有低血压和无症状的短时间心动 过缓, 后者发生率约 29%。 ECG 异常见于 30% 病 例。
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紫杉醇的剂量
单药剂量一般为 175mg/m2, 配合用 G-CSF 时, 剂量可达 250mg/m2, 联合用药时剂量酌减。
一般将紫杉醇用生理盐水或 5% 葡萄糖液或 5% 葡萄糖盐水稀释至终浓度为 0.3-1.2mg/ml 后 , 静滴 3 小时。
联合用药剂量为 135-175mg/m2,3-4 周重复。
1979 年美国国立癌症研究所对数千种植物的 天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选, 发现紫 杉醇是其中最具抗肿瘤活性的物质, 且具有独 特的作用机制。
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紫杉醇的作用机制
特异地结合到小管的β位上, 导致微管聚合成团块和束状并使其稳定, 这些作用能抑制微管网的正常重组。
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紫杉醇及其脂质体研究
紫杉醇
➢ Taxol, 泰 素 ， 紫 素 ， Anzatax, 安 泰 素 ， 简 称 PTX。
➢ 从紫杉树皮中分离提取
➢ 具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。
➢ 除了带含氧四环的紫杉烷环以外, 在C13 位置 上尚有一必需酯侧链。
➢ 化学名为 5β,20- 环氧 -1 .2. -α,4,7β,13α-六羟 基紫杉烷-11-烯-α-酮-4，10-二乙酸酯-2 苯甲 酸酯-13-[(2’R,3’,R)-N 苯基异丝氨酸酯]
早期应用紫杉醇所遇的最严重问题是急性过敏反应 (HSRs), 有研究报道其发生率高达 25%-30%。主要 表现为低血压、支气管痉挛和全身性荨麻疹, 这可能 与组织胺的释放有关。
⑤关节痛及肌肉痛: 见于 55% 病例, 累计手臂和腿 的关节, 其症状轻微, 常出现与用药后的 2-3 日内, 数日内恢复。其发生率和严重性成明显剂量依赖性, 且在接受 G-CSF 的病人中更为常见。
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紫杉醇的不良反应
⑥胃肠道反应: 恶心和呕吐、腹泻和粘膜炎 的发生率分别为 59% 、 43% 和 39%, 一般 为轻至中度。
对药物相互作用的研究表明, 先用 DDP 会加重紫杉醇的主要毒性反应
可能由于 DDP 对细胞色素 P450 酶的调 节作用, 导致紫杉醇的血浆清除率下降
体外实验证实, 先用紫杉醇后用DDP, 毒 性作用较小, 对肿瘤细胞的杀伤作用较大
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紫杉醇的适应症
①卵巢癌和乳腺癌的一线或二线化疗。 ②肺癌。 ③头颈部癌。 ④其他肿瘤: 对晚期食管癌、胃癌、膀胱
癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、复发性非 霍Fra Baidu bibliotek金淋巴瘤等有效。
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紫杉醇的用法
防止病人发生过敏反应, 应在紫杉醇治疗 前 12 小时口服地塞米松 10mg, 治疗前 3 小时再用地塞米松 10mg 口服
治疗前 30-60 分钟给予苯海拉明( 或其他 类似物 ) 肌注 40mg
静注西咪替丁 300mg 或雷尼替丁 50mg
在国外,联合用药时, 一般用 175mg/m2, 静滴 3 小时; 或 135-150mg/m2, 静滴24小时。
紫杉醇每周给药方案: 一般用量为 60100mg/m2, 静脉滴注 3 小时, 每周 1 次, 连用 3 周 , 停 1 周为 1 周期;或每周 1 次, 连用 6 周, 停 2 周为 1 周期。
⑦肝脏毒性: 表现为胆红素、 AKP 、 AST 和 ALT 升高, 与紫杉醇剂量相关。
⑧脱发: 可见于80% 以上病例, 且随着累积治 疗, 经常有全身体毛的脱落。
⑨输注药物的静脉周围和药物外渗局部, 偶 尔有局部炎症反应, 既往照射野可能有炎症 性皮肤反应。
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紫杉醇的不良反应
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紫杉醇的代谢
紫杉醇能与98%血浆蛋白广泛结合。
基础研究表明, 24 小时给药方案抑制白 细胞远较3 小时给药为重。
紫杉醇主要在肝脏代谢, 随胆汁进入肠道, 经粪便排出体外。
经肾清除只占总清除的 1%-8%, 肾功能 不全者一般不影响紫杉醇的使用。
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紫杉醇的药物相互作用
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紫杉醇的不良反应
①过敏反应: 发生率为 39%, 其中严重过敏反应发生 率 2%， 国内报告过敏反应发生率为 11%-20%, 多数 为 I 型变态反应, 表现为支气管痊挛性呼吸困难、荨 麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初
10 分钟内, 严重反应常发生在用紫杉醇后 2-3 分钟。
➢ 分子式为 C47 H51N014, 分子量 853.92 ➢ 性状：具有高度亲脂性, 不溶于水, 熔点大约
216-217℃
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紫杉醇的发现
1963 年, 从太平洋西北岸的短叶紫杉树皮中发 现对许多肿瘤有细胞毒性作用的天然物质。
1971 年提取了其中的活性成分紫杉醇, 初筛有 抗肿瘤作用。
②骨髓抑制: 为主要剂量限制性毒性, 表现为中性粒细 胞减少, 血小板减少较少见, 一般在用药后 8-10 日发 生,15-21 日恢复。在用推荐剂量时, 严重的中性粒细 胞减少（＜0.5 × 109/L)见于 47% 的病人, 持续时间 一般少于 5 日。整个疗程的发热发生率约为 19%, 只 有 5% 的病人血小板计数低于 50 × 109/L, 贫血 (Hb ＜110g/L）则见于 90% 的病人。值得注意的是 , 应 用 G - CSF 可降低骨髓抑制发生率。
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紫杉醇的不良反应
③神经毒性 : 周围神经病变表现为轻度麻木及感觉 异常。此外, 尚可发生以闪光暗点为特征的视神经 障碍。紫杉醇剂量 >170mg/m2 时, 治疗 2-5 日后会 发生瞬间肌痛；剂量＞250mg/m2, 且与 DDP 配伍 时多有肌病发生。
④心血管毒性: 可有低血压和无症状的短时间心动 过缓, 后者发生率约 29%。 ECG 异常见于 30% 病 例。
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紫杉醇的剂量
单药剂量一般为 175mg/m2, 配合用 G-CSF 时, 剂量可达 250mg/m2, 联合用药时剂量酌减。
一般将紫杉醇用生理盐水或 5% 葡萄糖液或 5% 葡萄糖盐水稀释至终浓度为 0.3-1.2mg/ml 后 , 静滴 3 小时。
联合用药剂量为 135-175mg/m2,3-4 周重复。
1979 年美国国立癌症研究所对数千种植物的 天然提取物的抗肿瘤活性进行了筛选, 发现紫 杉醇是其中最具抗肿瘤活性的物质, 且具有独 特的作用机制。
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紫杉醇的作用机制
特异地结合到小管的β位上, 导致微管聚合成团块和束状并使其稳定, 这些作用能抑制微管网的正常重组。
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紫杉醇及其脂质体研究
紫杉醇
➢ Taxol, 泰 素 ， 紫 素 ， Anzatax, 安 泰 素 ， 简 称 PTX。
➢ 从紫杉树皮中分离提取
➢ 具有抗肿瘤活性的二萜类天然化合物。
➢ 除了带含氧四环的紫杉烷环以外, 在C13 位置 上尚有一必需酯侧链。
➢ 化学名为 5β,20- 环氧 -1 .2. -α,4,7β,13α-六羟 基紫杉烷-11-烯-α-酮-4，10-二乙酸酯-2 苯甲 酸酯-13-[(2’R,3’,R)-N 苯基异丝氨酸酯]