影响液体药剂稳定性的因素

影响中药液体药剂稳定性的因素

中药液体制剂是按形态分类的一大类制剂，系指中药提取物溶解或分散在液体介质中形成的可供内服或外用的液态制剂。目前，中药液体制剂存在澄明度差、放置过程中析出沉淀、发生颜色变化、出现絮凝、分层、药效降低、甚至变质等稳定性问题。下面就分别讲一下影响中药溶液剂、中药混悬剂和中药乳剂稳定性的因素及解决方法。

1 . 中药溶液剂稳定性的影响因素与改善措施

影响中药溶液剂稳定性的因素有：药物的溶解度低，放置过程中易出现沉淀，空气中的氧使药物氧化分解，溶液的 pH不适药物发生水解，光照使药物降解、色泽变化等。因此，保持和稳定分子分散状态，增加药物的溶解度，改善溶解成分的物理、化学稳定性以及制剂的外观、性状，是解决中药溶液型制剂稳定性的关键问题。

1．1 选择合适的溶剂

溶剂对药物起溶解和分散作用，其本身质量直接影响制剂的制备和稳定性，因此选择合适的溶剂增加药物的溶解度，改善制剂的澄明度，提高稳定性尤为重要。溶剂选择应依据“相似者相溶”原理，同时溶剂应具有较好溶解性和分散性、化学性质稳定、不影响药效和含量测定、毒性小等特点；常用的溶剂有很多，下面我就以乙醇为例，乙醇含量达20%时具有防腐作用；大于40%时能延缓许多药物水解，如脂类、苷类成分的水解；小于50%适于提苦味质，蒽醌苷类；50%-70%时用于提纯生物碱苷类；大于75%可除蛋白质多糖；70%-80%用于消毒；大于90%用于提挥发油、有机酸、树脂。

1．2 调节制剂的pH

中药制剂中的蒽醌类、酰胺类等有效成分常受H+或OH一作用，发生水解反应，导致药物的含量降低，影响制剂的稳定性；药液的碱性较强时，生物碱易析出，酸性较强时，部分皂苷可沉淀。

1．3 制备包合物

许多药物都可以用包合的方法，改善其溶解度，提高稳定性。环糊精广泛应用于难溶性药物的增溶，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物，非极性药物分子位于非极性的笼状结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而增溶。

1．4 改进制剂工艺

中药液体制剂的制备过程包括提取、分离、浓缩和成型等阶段，须经水、醇和热的处理，各阶段都可能发生一些重要的物理、化学变化，导致制剂中有效成分的降解和损失，影响制剂的稳定性；因此，选择适宜的制剂工艺和采用新技术、新方法，有助于改善和提高中药溶液剂的稳定性。超滤法，甲壳索絮凝沉淀法、膜分离技术等。

2 .中药混悬剂稳定性的影响因素与改善方法

混悬剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质巾形成的非均相液态制剂，药物微粒一般在0．5—10微米之间。中药混悬剂存在颗粒不细腻均匀、易沉降、不易再分散，甚至结块，粘度大，不易于倾倒与涂布等物理不稳定性问题。其影响因素有：微粒荷电与水化、混悬微粒的沉降、微粒的成长与晶型的转变、絮凝与反絮凝、分散相的浓度与温度。因此，为改善混悬剂的物理稳定性，主要通过合理应用助悬剂、润湿剂、絮凝与反絮凝剂这儿种混悬剂的稳定剂来改善其稳定性。

2．1 优选助悬荆

助悬剂(Suspending Agents)的作用是增加混悬剂分散介质粘度，降低药物微粒沉降的速度，能被药物微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜，防止微粒问相互聚集或结晶的转型，或者使混悬剂具有触变性，从而增加混悬剂的稳定性。助悬剂的应用一般宜通过流变学参数测定，选择具塑性或假塑性，并兼具触变性的助悬剂为最理想。

2．2 应用润湿剂

用疏水性药物配置混悬液时，必须加入润湿剂，其作用原理是降低固-液二相界面张力。中药中提取的有效成分不少具有疏水性，如大黄素、葫芦素等，药物不能被润湿是很难制备成稳定混悬剂的，因此要加入润湿剂。现常用的润湿剂有两类，一类是表面张力小能与水混溶的液体，如乙醇、甘油等，此类润湿效果不佳；另一类是表面活性剂，有很好的润湿效果，宜根据给药途径不同而选用不同种类的表面活性剂。

2．3 加入絮凝剂或反絮凝剂

絮凝剂是指使混悬剂Zeta电位降低到一定程度，致部分微粒絮凝的适量电解质；反絮凝剂则是指使混悬剂Zeta电位增加，防止其絮凝的电解质；可见二者均是调整混悬剂Zeta电位的电解质，为了保证混悬剂的稳定性，一般控制zeta电位在20～25mv，使其恰好发生絮凝。制备混悬剂时常加入絮凝剂或反絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，增加制剂的稳定性，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐等。

3 中药乳剂稳定性的影响因素与提高方法

乳剂是一种彼此均匀分散的混合液而非真溶液，其中分散相以微小液滴的形式均匀地分散在连成一片的连续相(分散介质)中，主要是有水包油(O／W)型乳剂和油包水(W／O)型乳剂二种。乳剂的物理不稳定性表现为分散液滴可自动由小变大、分层絮凝、转相、破裂及酸败等。影响乳剂物理稳定性主要因素分别是：乳化剂的乳化能力、分散介质的粘度、以及温度等因素。

3．1 乳化剂的选择与用量考察

乳化剂主要包括表面活性剂类乳化剂、天然或合成乳化剂、固体粉末乳化剂三大类；选择适宜的乳化剂足配制稳定乳剂的重要环节，在选择时应根据药物的性质、油的类型、电解质是否存在、欲制备的乳剂的类型、乳剂的黏度以及乳化方法等综合考虑；乳化剂的用量一般为乳剂量的0．5％一10％，用量少不能够完全包裹小液滴，形成的乳剂必然不稳定；过量乳化剂可以分配在油水两相或在油水界面形成液晶，有利于乳剂稳定，但

用量过多也可能会引起乳化剂小完全溶解等问题。

乳化剂增加乳剂稳定性的主要作用表现在降低表面张力、形成牢固的界面膜、形成电屏障三个方面。例如：莪术油含有挥发性质的组分，在被乳化后，由于其挥发性更易聚集成大的油滴，而导致破乳。因此，在莪术挥发油亚微乳处方中以泊洛沙姆188与蛋黄磷脂组成复合乳化剂，在乳滴油水界面组成复合乳化剂膜，增加磷脂吸附膜的强度，使乳滴相互之间碰撞时更加稳定，减少粒子之间的聚结作用，改善乳剂的稳定性。

3．2 控制乳滴大小

乳剂的稳定性与乳滴的大小有关，乳滴越小乳剂越稳定，稳定性顺序为纳米乳>微乳>普通乳。微乳制备过程中加入较高浓度的表面活性剂，可以降低液滴表面张力，得到粒径均匀、乳滴较小，通过微乳增加中药复方制剂中难溶性挥发油类药物的溶解度，可提高中药复方液体制剂的稳定性,形成的微乳，可稳定分散于制剂中。

3．3 筛选分散相浓度和乳化温度

一般稳定的乳状液分散相的浓度为50％左右，25％以下时均易发生不稳定现象，当乳剂中分散相的浓度达到74％以上时，容易转相或破裂；乳剂适宜的乳化温度为50一70℃。

4其他因素对液体制剂稳定性的影响

中药液体制剂多以水为溶媒，易为微生物所污染，产生沉淀、变色和腐败，影响制剂的稳定性；同时在药品贮存过程中，光、温度、湿度、微生物等环境因素对制剂的稳定性也有影响；因此在液体制剂中加入防腐剂，以及选用合适的包装材料，对保证制剂稳定性和确保药品质量有重要作用。

4．1 微生物因素

中药液体制剂受现有生产条件的限制(特别是医院制剂室)以及中药原料本身洁净度等诸多因素的影响，尤其是含有糖类、蛋白质等物质时，微生物更易在其中滋生与繁殖。液体制剂制备过程中用水应用饮用水、纯化水。液体制剂常用的防腐剂为苯甲酸类及尼泊金酯类，苯甲酸或苯甲酸钠，用量不超过0．3％，尼泊金类0．02％一0．05％，在制剂制备中一般应用苯甲酸钠和尼泊金乙酯混合防腐。某些挥发油在糖浆中除有矫味作用外，也有一定的防腐性能0．01％的桂皮醛能抑制真菌生长，0．1％可抑制发酵，桔子油和八角茴香油单独使用(0．3％)都能抑制真菌生长和发酵；在40％的稀糖浆中仅用桔子油0．04％，八角茴香油0．01％和乙醇5％的混合液可以达到抑制真菌生长、发酵的要求。

4．2 包装材料(容器)

包装材料与液体制剂的稳定性关系密切，药品通常贮存于室温环境中，主要受热、光和空气(氧)的影响，易使药物发生氧化、降解。包装材料通常使用的有塑料、玻璃和金属。药品的包装设计既要考虑外界环境因素对稳定性的影响，又要注意包装材料和药物制剂相互作用而引起的稳定性变化；在一般情况下，对光敏感的药物用遮光材料，易氧化的药物，除注意选择包装材料外，还应选用小包装，甚至单剂量熔封于充CO2或N2气体的

容器中，控制其药品的质量。

塑料包装材料中通常含有增塑剂、催化剂、引发剂，如上成份与药品长期接触可能会有迁移，尤其是对于液体制剂。目前三类液体药品不宜用塑料容器：以油剂为溶媒的药品；乙醇为溶媒的药品；丙二醇为溶媒的药品。另外，配制液体制剂时不宜用铝制品，如果使用铝制品，由于药物和配制条件不同，铝会不同程度的释入到制剂中，食用后会引起慢性铝中毒，导致及加重中枢神经、骨骼和血液系统的疾病。用钠钙玻璃输液瓶做内包装效果较好。

5.结语

液体药剂是临床上广泛应用的一类剂型，具有吸收快，作用较迅速；给药途径广泛，服用方便，易于分剂量，尤其适用于婴幼儿和老年患者等优点，但复方中药合剂、糖浆剂、多数口服液、甚至酊剂等存在澄明度差、色泽改变、沉淀、甚至结块、絮凝以及分层、含量下降等稳定性问题，严重影响制剂质馘和用药安全。因此中药液体制剂剂型设计时，应根据所含组分理化性质，用药剂量，进行明确开发，制成稳定的溶液剂、混悬剂、以及乳剂等，以达到确保中药液体制剂质量，推动中药液体制剂的现代化、规模化和国际化的发展，实现其经济价值和社会效益。