药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法课件

药物制剂稳定性
外界因素（环境）
包装材料----贮存过程中
➢要求:隔绝外界因素如热、光、水、氧等， 且不与药物反应
➢主要包装材料：
❖玻璃： ❖优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的
氧气或水分等作用，气密性好 ❖缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液pH、
澄明度 ❖棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，
性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
➢pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
外界因素
➢温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
增加药物制剂化学稳定性方法？
处方因素
➢ 水解： 调节适宜（稳定性、溶解度、药效）的pH值：优先选择与药物本
药物制剂的稳定性影响因素及 稳定方法
药物主要的化学降解途径为？
水解、氧化
水解——溶剂水
氧化——O2 容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干
粉针或无菌粉末就能确保应用时对灭菌注射用 水稳定呢？
为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性 的因素
影响药物制剂化学稳定性的因素
处方因素
➢pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、其他辅料
药物制剂稳定性
处方因素
表面活性剂的影响
➢临界胶束浓度（CMC）——“胶团屏障” ➢例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠
（SDS）与不加SDS，在30度的溶液中稳定性 具有显著性差异（半衰期相差近20倍）
药物制剂稳定性
处方因素
基质或赋型剂
➢钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水
药物制剂稳定性
苯巴比妥钠注射液处方： 1：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差，
易水解； 2：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高 ？ 同一药物在不同溶剂中稳定性有差异
处方因素
溶剂的影响—主要是介电常数（）的 影响
➢ 溶剂不同， 不同； 越大溶剂的极性越大 ➢ 在水中不稳定的药物，可考虑选择极性较
维生素C注射液处方： 维生素C 碳酸氢钠 依地酸二钠 亚硫酸氢钠 注射用水
避免接触金属离子或加入金属离子螯 合剂,如依地酸盐(EDTA)或枸橼酸、酒石 酸等
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
湿度与水分
➢ 固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看 到），药物在其中分解。
➢ 临界相对湿度（CRH） ➢ 水溶性药物：CRH越小则越容易吸湿 ➢ CRHAB=CRHA*CRHB ➢ CRHA=60%；CRHB=80% ➢ CRHAB=？ ➢ CRHAB=48% ➢ 注意：复方制剂应注意相对湿度的变化
杨酸钙（镁） → 提高系统的pH →乙酰水 杨酸分解加快 ➢栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成 水杨酸与乙酰聚乙二醇
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
温度
➢ 一般情况，温度上升，反应速度加快 ➢ 1硫 20酸度阿，托t1/品2=（16p0Hh=.5.0）25度，t1/2=130y， ➢ T=10℃，反应速度加快2--4倍 ➢ 灭菌、干燥等操作注意控制温度
外界因素
➢温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 和水分、包装材料
药物制剂稳定性
水解主要受pH影响的：
硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定 ，水解速度较慢，120度加热30分钟，水 解率为3.4%
硫酸阿托品注射液的pH=7.3 稳定性显 著下降，120度加热30分钟，水解率为 51.8%
事相同的酸和碱，马来酸麦角新碱——马来酸；一般还要配合加入 缓冲盐（广义酸碱催化）
选择适宜的溶剂（介电常数） 表面活性剂（胶团屏障） ➢ 氧化： 加入抗氧剂
调节适宜pH 排出处方中辅料金属离子对药物的影响，加入金属离子螯合剂
药物制剂稳定性
外界因素 ➢ 水解： 温度，注意制备工艺中灭菌、干燥等环境对温度的控制，以 及贮存时温度的控制 湿度和水分：控制生产和贮存环境的相对湿度 ➢ 氧化： 除去氧气：通过惰性气体：二氧化碳和氮气 避光：包装材料、贮存环境 温度：制剂工艺与贮存
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
光线
➢ 激发氧化反应 ➢ 药物分子 光照 活化 分解 ---光化降解 （光敏物质） ➢ 如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等 ➢ 关键结构：双键或酚 ➢避光操作、贮藏
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
空气（氧气）
➢ 主要存在于容器中和溶液中 ➢ 排除氧气
❖ 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）或 以惰性气体 （CO2、N2）饱和溶液
❖ 容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空
➢ 加入抗氧剂（强还原剂或链反应阻断剂）
❖ 油溶性：BHA、BHT等 ❖ 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等 ❖ 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等 ❖ 注意适用条件
药物制剂稳定性
外界因素（环境）
金属离子
➢ 催化氧化反应：加快氧化过程中游离基生成的速度； 如：0.0002M的Cu2+可使Vc氧化反应加快10000倍
小的溶剂。
药物制剂稳定性
处方因素
离子强度的影响（催化反应中） ➢ 制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可 改变溶剂中的离子强度。 ➢ 药物和离子带相同电荷则加入盐增加溶液的离子强 度，会增加药物的降解速度，反之则降低，中性分 子不受离子强度影响。 ➢ 例如：药物离子带负电，受OH-的催化，此时加入盐 使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+的 催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低
△pH=0.76
处方因素
pH的影响(专属酸碱催化----H+,OH-)
➢ pH 很低时，酸催化
➢ pH 较高时，碱催化 ➢ pH 中性可能与pH 无关 ➢常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等 ➢使用缓冲系统（ pH波动小，控制加入的浓
度）
药物制剂稳定性
处方因素
广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的 缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催 化作用。
不足的是其含金属离子
药物制剂稳定性
❖塑料 优点：可塑性好、成本低 缺点：透湿、透气、吸着性
❖金属 优点：坚固、密封性好 缺点：可被药物腐蚀而引入杂质 常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆
等 ❖橡胶
塞子、垫圈等 吸附性、成分溶解、与药物相互反应
为避免因包装材料引起的有关物质超标、物含量下降等稳定