胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用

皮下
皮下
2~3
8~12
6~8
18~24
中效 长效
皮下
皮下
2~4
3~6
6~10
16~18
12~18
24~36
18
19
胰岛素强化治疗常见方案
──────────────────── 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 ────────────────────
注射胰岛素
睡前
方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RI＋UL 方案3 RI＋UL RI RI＋UL 方案4 RI RI RI UL CSII RI RI RI ────────────────────
a) b)

Phase 2： 在phase 1結束后約15秒，跟着出現第二波峰「2nd peak」 直至血糖恢复正常为止，持续約1～2小時。援军 主要是降低餐后血糖
抑制肝糖输出 刺激Phase 2 insulin的释放
2型糖尿病的病理生理: 胰岛素分泌缺陷
正常人
1.00
2型糖尿病患者 FPG <8 mmol/l FPG <12 mmol/l FPG 12–15 mmol/l
胰岛素及其类似物 在慢性肾功能不全患者中的应用 Insulin & its Analog in CKD with DM
胰岛
胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。正常 人有200万个胰岛。 α细胞占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血 糖素；β细胞约占胰岛细胞总数的75%，分 泌胰岛素。 D细胞分泌生长抑素，PP细胞分 泌胰多肽.
Stefano Del Prato. et al. Diabetes 51:S109-S116, 2002
7
2型糖尿病早期相胰岛素分泌受损
Monday 正常早期相分泌 糖尿病早期相缺失
常规胰岛素早期相延迟 8
何时开始胰岛素治疗？
9
何时是胰岛素治疗的最佳时机？
HbA1C not at target: 7.0%
短效人胰岛素
Phenol Zn2+
Zn2+
诺和锐
Phenol
毛细 血管
40-50 min
80-120 min
38
超短效胰岛素与短效胰岛素对比:
超短效 起效时间 10分钟 短效 30分钟
达峰时间
持续时间
0 2 4 6 8 10小时
40分钟
2～4小时
3～5小时 6～8小时
39
诺和锐®30的组成
预混混悬液: 可溶性门冬胰岛素 鱼精蛋白结合的 结晶门冬胰岛素
饮食 + 药物 + 药物
早期胰岛素
10 9 HbA1c 8
(%)
7
目标 HbA1c 6.5%
6
Conservative approach
Goal orientated approach
序贯疗法
12
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
14
胰岛素治疗具体方案
胰岛素的种类
胰岛素按来源可分为： 动物胰岛素 人胰岛素 人胰岛素类似物。 动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏，其结构组成与 人胰岛素有差别。（牛3个氨基酸；猪1个氨基酸不同） 人胰岛素是通过基因工程由酵母菌（诺和灵）或大肠 杆菌（优泌林）合成，结构与人体内的胰岛素一致。 人胰岛素类似物是通过将人胰岛素的结构略有改变， 以求达到超短效或超长效等目的。
胰岛素的种类
按作用时间和效应分类： 短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 超短效人胰岛素类似物 超长效人胰岛素类似物 预混胰岛素
胰岛素制剂及其作用时间
分类 短效 药物 普通胰岛素 低精蛋白锌胰 岛素 珠蛋白锌 胰岛素 精蛋白锌 胰岛素 注射途径 静脉 作用时间（h） 开始 立即 0.5 2~4 高峰 0.5 维持 2
34
诺和锐
商品名：诺和锐TM、Aspart 通用名: 门冬胰岛素 由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成
35
诺和锐
Pro
B30 A1 gly Lie Val Glu Gln Cys
Thr
Thr -Asp Pro Lys B28
Phe Gly Arg Tyr Phe Glu A21 Asn Cys
诺和锐® 30 30% 30%
可溶性人胰岛素
NPH
预混人胰岛素30/70
40
诺和锐®30药代动力学
25 ***
•快速达峰，快速回落，餐前即刻注射。
诺和锐®30 人胰岛素30R
血浆胰岛素 (mU/l)
20
15
10
***p < 0.0001 n = 24
5
0
8:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:00 2:00 5:00 8:00
2型糖尿病也存在蜜月期！

Erol Cerasi: 1997年 13例新诊糖尿病用胰岛素泵静脉注射胰岛素 两周后，有9例不用任何抗糖尿病药物能维持血糖正常达9-50个 月。他把这称之为2型糖尿病的‘蜜月期’. 在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰岛素分泌功能得到极大 的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。 1型2型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别，在 病因和临床表现上它们更像是居于一个‘疾病谱’的两端。两 者都有蜜月期，但是2型糖尿病的‘蜜月期’更长.
预混型 (70/30）/bid
70/30 （瓶装或笔芯）
早餐前30分 30R或50R=1/2~2/3日剂量 晚餐前30分 30R或50R=1/3～1/2日剂量
24
影响胰岛素剂量的因素
个体差异极大、没有固定公式 糖尿病的分型 体重、腰围，肥胖情况 糖尿病病程 同一病人受饮食、运动、情绪、睡眠影响大！ 有无应激存在 肾功能情况 既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗 合并用药情况：皮质激素、生长激素、葡萄糖注射液
全天时间(小时)
Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399–403
41
诺和锐®30药代动力学
*
120 100 血浆胰岛素水平 80 60 40 20 0
18:00 22:00 08:00 13:00 18:00
*
诺和锐 30 预混人胰岛素30
全天时间
强化治疗胰岛素初始剂量的确定 1型糖尿病人按0.5～0.8u/Kg体重； 2型糖尿病人按0.3～0.8u/Kg体重 。
DM胰岛素治疗方案(一)
基础＋餐前, 4次/d——强化疗法
常规 NPH
早 午 晚 睡前
R 25-30% R 15-20% R 20-30% N 25%
（二）胰岛素的常规治疗
1.每日一次注射: 每日需20单位以下的病人,早餐前 一次注射 PZI, 或 NPH, 或预混胰岛素 ( 诺和灵 30R 或 50R);或睡前注射NPH。 2.每日二次注射 :适合每日需要量20单位以上病人。 早餐前注射一天量的 1/2 ～ 2/3, 晚餐前注射一天量 的1/3～1/2;多用预混胰岛素, 如:诺和灵30R或50R; 起始剂量：0.3～0.8U/Kg体重
25
Q1： 一滴5%GS滴到血糖仪，如 果能够测出来大概是多少？
A. 5mmol/L C. 50mmol/L
B. 20mmol/L D. 200mmol/L
26
5%GS＝5g/100ml=5000mg/dl ÷18 ＝278mmol/L 配制5.6mmol/L的溶液 20ul的5%GS加入1ml蒸馏水
100பைடு நூலகம்
残存β细胞功能 (% β)
75
口服单药治疗 口服联合治疗
50
胰岛素
25
2型糖尿病 2型糖尿病 Phase I Phase II
-12 -10 -6 -2 0 2 6
0
Phase III
10 14
诊断时间（年）
Based on data of UKPDS 16. UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
McSorley PT et al. Clin Ther 2002;24(4):530–539
42
超长效胰岛素类似物
43
Long-acting Insulin Analogs
Insulin glargine（Lantus® ）甘精胰岛素（来得时）
27
胰岛素的剂量调整
Capillary glucose monitoring Correctional insulin For blood glucose < 2.8, give 25g D50W For blood glucose 2.8-4.4, give snack For blood glucose 4.5-8.3, do nothing For blood glucose 8.4-11.1, give 2 units For blood glucose 11.2-13.9, give 4 units For blood glucose 14.0-16.7, give 6 units For blood glucose 16.8-19.4, give 8 units For blood glucose 19.5-22.2, give 10 units For blood glucose > 22.2, give 12 units
过山车式血糖控制
“Roller-coaster” glucose
18
13
8
10U/晚
16U
······
16 U
16 U
2.8
调整后理想血糖控制
18
13
8
16U/晚
10U
······
10 U
10 U
2.8
慢性并发症 低血糖
DCCT
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
DCCT, N Engl J Med 1993;329:977–86.
平均胰岛素 (nmol/l)
0.80
0.60
FPG >18 mmol/l
0.40
0.20
0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
时间 (分钟)
Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
第一时相胰岛素分泌缺失是T2DM的重要特征
2
Proinsulin Structure
3
正常人胰岛素分泌模式
800 Insulin secretion (pmol/min)
600
400
200
0 0600
1000
1400
1800 Time
2200
0200
0600
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777
4
Insulin Secretion
Insulin分泌有2种 Basal insulin（基础胰岛素）：每天持续不断释放以应付体內肝糖 不断的释放。正常人每天约24U。 Prandial insulin（餐时胰岛素）：进食后，与血糖同步上升。正 常人每天约24U。

Phase 1： 正常人在进食后β細胞会在3至10分钟释放出胰岛素的第一个波峰 「1st peak」，先遣部队 作用：
Ilkova H, et al. Diabetes Care. 1997 20:1353-6.
13


国内相关研究

国内李延兵、翁建平报告在新诊断的2型 糖尿病，2周的胰岛素强化控制血糖后， 六月缓解率约70%，1-2年缓解率>40%
Li Y et al.Diabetes Care ,2004,27:2597-602. Neda Rasouli,et al.J.C.E.M 2004. 89: 6331-6335
Gly
Cys Thr
Ser
Lie
Cys Ser
Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu
B1 Phe
Val
Asn Gln
His
Leu
Cys
Cys Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly
36
人胰岛素
六聚体
单体
37
诺和锐
皮下 浓度（mmol/L） 10-3 10-4 10-5 10-6
10
传统序贯疗法总是不能达标
+
饮食运动
+ ±
口服药＋胰岛 胰岛素强化治 素 疗
10 9 HbA1c
(%)
口服单药 治疗
口服联合 治疗
8 7
目标 HbA1c 6.5%
6 序贯疗法
11
Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
改进的强化治疗
8.0 8.5 HbA1c (%)
9.0
9.5
10.0
10.5
31
胰岛素类似物
32
目前短效胰岛素治疗的问题
皮下注射起效时间慢 作用时间偏长 早期餐后高血糖和随后的下一餐前 的低血糖危险升高 餐前30分钟注射胰岛素，不方便， 依从性差
超短效胰岛素类似物
目前的胰岛素均为含锌的六聚体,首先在皮下分解为 单体才能被吸收。 胰岛素B链第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚体的关键 位点。 采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸 或赖氨酸) 不能形成六聚体，单体胰岛素很快被吸收, 清除也快, 起效快、作用时间短