chapt3.随机对照试验与随机化方法

对比组的例数分配
z 试验组和对照组的 最佳分配比例1:1
z 不等组的缺陷：统 计效率较差，即把 握度较小。
z 把握度1-β是指：如 果两种疗法的疗效 确有不同(总体参数 不等)，对两样本作 检验时得出差别有 统计意义的概率
临床试验－研2010
把握度
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
B组
年龄（岁）
-50
2
3
51-
5
4
71-
2
2
性别
男
4
4
女
5
5
高血压
是
5
4
否
4
5
现要进行分组的第19例病人为60岁男性有高血压病。在A组 中与新病例在各因素的水平相同的例数总和为（5+4+5）＝ 14例，在B组为（4+4+4）＝12例
24
临床试验－研2010
4
动态随机化
• 优缺点
– 主要优点：有效保证各试验组基线的多种预后因素相等或 接近，增加试验结果的说服力和可信度
z 随机区组和分层随机考虑的因素不能很 多
21 临床试验－研2010
动态随机化(Dynamic randomization)
z 方法：
– 偏性掷币法和瓮法
• 目标仅是保证各组例数相接近 • 调整随机抽样概率
22 临床试验－研2010
动态随机化
z 方法：
– 最小法
• 目标是减少对结果有较大影响的预后因素在组间分布 的差别，以减少这种差别对治疗作用的观察
结论：
临床试验－研2010
1W后体温下降，症状缓解
1W后体温下降，症状缓解
1天后体温降至正常 治疗1天时体温差 别有统计学意义
3天后体温降至正常
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随机化准备
z 病人的代表性：明确诊断 z 进入和排除标准： z 征得医师和病人同意随机化 z 在临床试验中的一些要求：
– 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字 表）
z 控制实验过程中非研究因素的影响和偏 倚：个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 – 脉络宁疗效的变异：60%-92%
z 疾病的病程发展和自愈倾向
– 感冒、哮喘等
5 临床试验－研2010
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
group Z Z X X X Z Z X Z X …
分层随机化
z 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等
z 分层因素选择：根据不同疾病
z 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合 太多且病人收集有一定困难
z 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病 人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
z 分中心随机也可看成是一种分层随机
17
18
临床试验－研2010
3
表 用噻替派治疗乳腺癌临床试验 的病人分层随机安排
年龄 阳性淋巴结
(A: 噻替派, B:安慰剂)
＜50 ≥50 ＜50
无无
有
A
B
A
B
B
A
A
A
B
B
B
A
B
A
B
A
B
B
B
A
A
B
B
A
≥50 有
A B B B A B B A
19 临床试验－研2010
以三种处理为例： 方法1）排序法由小到大依次为A B C
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
527843741683
BACCBACBABCA
16 临床试验－研2010
随机安排表
random_no 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 …
临床试验－研2010
14 临床试验－研2010
区组随机化
z 具有某些相同特征的对象为一个区组 z 同一区组（block）中各组病人数相等 z 区组大小（长度）是处理数的倍数 z 区组大小可变：过小---容易预测；过大--
-中期分析时造成区组断裂 z 中心间病例调整时，应以区组为单位调
整
15 临床试验－研2010
区组随机化
z 自身对照：前后：时间问题； z 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人
来源和试验条件）
7 临床试验－研2010
随机化原则
z Fisher在1935年首先提出随机化概念并应 用在农业实验中。
z 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和 对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏 性；
– 分配过程复杂化 – 产生选择性偏倚
– 应用抗癌药物的临床试验 – 各研究中心在收到合格病人时可发出说明病人
各种特征的传真要求中心告诉病人应当分到哪 一个组，中心按照传真输入计算机，用计算机 程序计算出病人应当分到哪一组，并用传真通 知分中心。
25 临床试验－研2010
5
简单随机化
– 对象编号 –抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 –按随机数字排序，然后从中间一分为二
病人号 随机数字 排序 分组
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 59 75 40 23 63 18 50 26 9 96 92 85 3 79 25 98 43 89 10 12 7 4 11 3 9 6 2 17 16 14 1 13 5 18 8 15 B B A A B A A A AB B B A B A B A B
异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验 结果无效
9 临床试验－研2010
早期的随机化研究
z 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一 项具有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺 结核
z 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生 选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新 的治疗方法
– 随机化是统计分析的基础
8 临床试验－研2010
随机化原则
z 总体的每一个观察单位都有同等的机会被 选入样本中来，并有同等的机会进行分 组。
z 随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差
z 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试 验:评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎 的效果---尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化
10 临床试验－研2010
感冒的例子
设
计：
随 服用药物A
200名感 冒患者
机
不服用药物A 分 析：服药组100人
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人
0
50%
60%
70%
80%
90% 100%
20
动态随机化(Dynamic randomization)
z 定义：指在临床试验的过程中病人随机 分组的概率根据一定的条件而变化的方 法
– 能有效地保证各试验组间例数和某些重要的 预后因素在组间的分布接近一致。
– 用于样本量不是很大，需要考虑基线预后因 素对疗效影响的情况
– 随机安排表应可以重现 – 必须严格遵照随机安排表
12 临床试验－研2010
2
常见随机化方法
z 固定的随机化(fixed randomization)
– 简单随机simple randomization – 区组随机化blocked randomization – 分层随机化stratified randomization
3 临床试验－研2010
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
z 是比较的基础,说明假设是否正确 z 有助于识别处理的或其他非处理（疾病发
展、病人或观察者）引起的变化
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70% – 大鼠趋光速度研究－－－获得性遗传？
4 临床试验－研2010
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
6 临床试验－研2010
1
常用的对照
z 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给 任何药物或处理，易导致心理差异
z 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给 安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
z 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对 照组给原有的有效药物或疗法
z 动态随机(adaptive randomization)
– 基线动态随机 (urn design, minimization) – 根据反应的动态随机（responsive adaptive）
randomization (play-the-winner, 2-armbandit models)
13 临床试验－研2010
随机对照试验和随机化方法
邓伟 2010.9
临床试验－研2010
1
偏倚bias
2
临床试验－研2010
原则和要素
z 实验ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 – 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影
响，凸显研究药物的效果 – 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在
的差异
z 临床试验要求相同
• 试验研究者在试验前先确定希望哪些重要的预后因素 在各组基线水平尽可能一致，每例新病人分组时均根 据已入组病人预后因素的分布综合评估组间的接近程 度，调整分配概率使新病例分到能使组间预后因素相 差最小的那一组中
23 临床试验－研2010
表 3.4 心绞痛药物临床试验中病人的预后因素分布
预后因素
A组