随机对照试验和随机化方法
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– 试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表） – 随机安排表应可以重现 – 必须严格遵照随机安排表
常用的随机化方法---简单随机化
• 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
• 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
• 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
对比组的例数分配
• 试验组和对照组的最佳分配比例1:1
• 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度 较小。
• 把握度
：如果两种疗法确有不同，
对两样本1进行 检验时得到差别有统计学意
义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
•以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机对照试验和随机化方法
试验设计原则
• 实验设计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 – 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，
凸显研究药物的效果 – 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的
差异
• 临床试验要求相同
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
随机数字
5972423631
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别
甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
设计： 服用药物A
200名感 随 冒患者 机
分析：
不服用药物A
服药组100人
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人 结论：
1W后体温下降，症状缓解
1W后体温下降，症状缓解 1体温降至正常
随机化准备
• 病人的代表性：明确诊断 • 进入和排除标准： • 征得医师和病人同意随机化 • 在临床试验中的一些要求：
• 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法
• 自身对照：前后：时间问题； • 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病
人来源和试验条件）
随机化原则
• Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在 农业实验中。
• 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚： 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 – 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：
有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、 好转标准
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 疾病的自愈倾向
31 - 21-22-11-
CABBACBCAABC
常用的随机化方法---分层随机化
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等
• 分层因素选择：根据不同疾病 • 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合
太多且病人收集有一定困难 • 分中心随机也可看成是一种分层随机 • 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病
人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
常用的随机化方法---分层随机化
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化
月龄 性别
0-3
4-6
7-9
10-12
男女男女 男女 男女
ABAA BB AB
AAAB AB AB
BABB BA AA
………… …… ……
BBBA AA BB
– 随机化是统计分析的基础
• 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
随机化原则
• 随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
随机数字 1 5 2 9 8 4 3 7 6
组别
甲乙甲丙丙乙甲丙乙
常用的随机化方法---区组随机化
• 同一区组（block）中各组病人数相等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测；过大---
中期分析时造成区组断裂 • 中心 间病例调整时，应以区组为单位调整
5
2
4
3
CABACBBCABAC
常用的随机化方法---区组随机化
– 方法2） –除数法：按余数分组
区组 对象编号 随机数字 除数 余数 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67
32 - 32-32-32-
• 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验: 评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果--尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化
• 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA 转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制 度.使之成为确定药物疗效的标准方法
感冒的例子
常用的随机化方法---简单随机化
• 抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向 – 方法1 – 欲分为几组，就除以几，根据余数分组：
将 10 例试验对象随机分配到甲、乙组中
对象编号
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
等 – 后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组
差异不符合概率论和统计学原理，使统计学 检验结果无效
随机对照试验
• 英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具 有随机化对照组的临床试验---链霉素治疗肺结核
• 支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择 真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方 法
– 感冒、哮喘等
100名感冒患者 体温、鼻塞流涕情况
服用感冒药A
1周后观察：体温 下降和鼻塞流涕 缓解状况
结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况
常用的对照
• 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不 给任何药物或处理，易导致心理差异
• 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组 给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）
对比组的例数分配
• 试验组和对照组的最佳分配比例1:1
• 不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度 较小。
• 把握度
：如果两种疗法确有不同，
对两样本1进行 检验时得到差别有统计学意
义的概率。
常用的随机化方法---区组随机化
•以三种处理为例：
– 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：
随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃
1 A B C 2 ACB 3 BAC 4 B C A 5 CAB 6 CBA
区组 对象编号 随机数字 组别
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
随机对照试验和随机化方法
试验设计原则
• 实验设计三原则
– 随机：保证受试者情况在各组间的均衡性 – 对照：去除随机变异和其他非研究因素的影响，
凸显研究药物的效果 – 重复：充足的样本量，保证能检出的确存在的
差异
• 临床试验要求相同
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 是比较的基础,说明假设是否正确：
随机数字
5972423631
除以 2 的余数 1 1 1 2 2 2 1 2 1 1
组别
甲甲甲乙乙乙甲乙甲甲
调整：1）甲组 6 人中选一人：另抄一随机数字 8/6 余 2， 则 2 号→乙
常用的随机化方法---简单随机化
– 方法2:排序 –将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分 到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第 1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组
设计： 服用药物A
200名感 随 冒患者 机
分析：
不服用药物A
服药组100人
治疗前症状差别无 统计学意义
不服药组100人 结论：
1W后体温下降，症状缓解
1W后体温下降，症状缓解 1体温降至正常
随机化准备
• 病人的代表性：明确诊断 • 进入和排除标准： • 征得医师和病人同意随机化 • 在临床试验中的一些要求：
• 其他有效药物对照：试验组用新药（疗法）， 对照组给原有的有效药物或疗法
• 自身对照：前后：时间问题； • 其它：历史对照、文献对照（缺乏可比性：病
人来源和试验条件）
随机化原则
• Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在 农业实验中。
• 随机化的目的：
– 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照 组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；
– 有人研究假药镇痛的效果达60%-70%
• 控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚： 个体差异和影响因素不同
– 白细胞计数在一天中的波动 – 5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：
有效率8%-85%——病例选择：病情发展程度、 好转标准
对照的必要性 ---没有比较就没有鉴别
• 疾病的自愈倾向
31 - 21-22-11-
CABBACBCAABC
常用的随机化方法---分层随机化
• 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各 组中尽可能相等
• 分层因素选择：根据不同疾病 • 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合
太多且病人收集有一定困难 • 分中心随机也可看成是一种分层随机 • 分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病
人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层 的随机表安排。
常用的随机化方法---分层随机化
例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层 随机化
月龄 性别
0-3
4-6
7-9
10-12
男女男女 男女 男女
ABAA BB AB
AAAB AB AB
BABB BA AA
………… …… ……
BBBA AA BB
– 随机化是统计分析的基础
• 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入 样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里 的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限 总体）
随机化原则
• 随机≠随便
– 病人的选择性：对医院、治疗医生、药物 – 医生的选择性：对病人分组 – 其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别
对象编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
随机数字 1 5 2 9 8 4 3 7 6
组别
甲乙甲丙丙乙甲丙乙
常用的随机化方法---区组随机化
• 同一区组（block）中各组病人数相等 • 区组大小（长度）是处理数的倍数 • 区组大小可变：过小---容易预测；过大---
中期分析时造成区组断裂 • 中心 间病例调整时，应以区组为单位调整
5
2
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CABACBBCABAC
常用的随机化方法---区组随机化
– 方法2） –除数法：按余数分组
区组 对象编号 随机数字 除数 余数 组别
1
2
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67
32 - 32-32-32-
• 1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验: 评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果--尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化
• 1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA 转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制 度.使之成为确定药物疗效的标准方法
感冒的例子