18、基于QbD的DOE药学应用-全因子案例

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分析RLD
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分析RLD
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分析RLD
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起草QTPP
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起草QTPP
列出产品 质量性质
第1步
第2步 确定CQAs
研究开发 第3步
处方开发研究#1的目的是选择MCC/乳糖比和崩解剂浓度并理 解这些变量是否与原料药粒度分布存在相互作用。该研究也 试图建立拟定处方的耐用性。3中心点的23全因子实验设计 (DOE)用于研究这3个处方因素对表21（下表）所列响应变量 的影响。
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QbD之处方开发案例
设定3个因子及其试验水平如下： A：原料药PSD(d90,μm)，低水平：10，高水平：30 B：崩解剂(%)，低水平：1，高水平：5 C：MCC/乳糖组合中MCC量(%)，低水平：33.3，高水平：66.7
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QbD之处方开发案例
处方开发集中于初始风险评估中确定的高风险处方变量的评 估。第一个处方研究评估了原料药粒度分布， MCC/乳糖比 和崩解剂浓度对制剂 CQAs的影响。第二个处方研究以理解 处方中外加硬脂酸镁和滑石粉浓度对产品质量和生产性的影 响。在实验室规模(1.0 kg, 5000单位)下进行了处方开发研究。
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“结果”选项用于控制会话 窗口中显示的输出。本例中 此项保持默认。单击确定， 然后形成下列表格。
Minitab操作与实践
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Minitab操作与实践
步骤2：实验实施 按计划矩陈进行实验，得到相应的试验记录，见下表。
表1-2全因子试验设计表-含响应及试验结果
质量源于设计（QbD）
IR案例分析之处方开发
世纪糊涂虫
QbD与ANDA申报资料-产品开发案例
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QbD参比制剂剖析
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分析RLD
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分析RLD
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QbD之处方开发案例
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Minitab操作与实践
步骤3：分析数据
第一步、浏览数据 浏览一下数据的基本情况，观察是事有奇异的数据存在，是否是 数据传送过程中或手工输入的错误。特别关注3个中心点响应值的变化情况（应大致相 同），这一点可以帮助观察在整个实验过程中，实验环境是否发生了较大的变化。
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关键质量属性（CQAs）
列出产品 质量性质
第1步
第2步 确定CQAs
研究开发 第3步
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分析确定CQAs
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确定质量属性 是否对产品安 全、有效性是
关键的？
分析确定CQAs
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QbD之处方开发案例
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Leabharlann BaidubD之处方开发案例
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QbD之处方开发案例
干法制粒
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QbD之处方开发案例
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QbD之处方开发案例
首先，得确定试验研究的响应，本试验确定响应见上表（Y1-Y12）。
其次，全因子设计的计划中，最关键的是选定因子及确定它们的 水平。水平选定过低或过高均不能满足设计要求。在确定的3个因 子较好的范围内，要判断哪些变量的主效应是显著的，哪些交互 效应是显著的，什么条件下可以满足我们的要求。
No or low potential
不是CQAs
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是 CQAs
受处方、 工艺影响
吗？
是
进行风险评 估的CQAs
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否 不作为风险 评估的CQAs
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分析确定CQAs
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分析确定CQAs
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研发-
原辅料，生产工艺如何影响CQAs？
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研究开发
列出产品 质量性质
第1步
第2步 确定CQAs
研究开发 第3步
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QbD之处方开发案例
﹥统计﹥基本统计量﹥图形化汇总，把4个响应变量放入变量栏内，按确定，显示如 下图形化汇总。
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Minitab操作与实践
均值 中位数
30分钟溶出 汇总
75
80
85
90
95
100
95% 置信区间
Anderson-Darling 正态性检验
A 平方 P值
Minitab操作与实践
单击“因子”选项打开，分 别填写3个因子的名称及相 应的低水平和高水平的设置。 单击确定。
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Minitab操作与实践
“选项”选项可以使用折叠 设计（这是一种减少混杂的 方法）、指定部分（用于设 计生成）、使设计随机化以 及在工作表中存储设计等。 本试验，在图1-1中选项对话 框内，取消选项随机化运行 顺序（方便教学重现，实际 工作中应钩选此项）。
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Minitab操作与实践
步骤1：全因子设计的计划（创建）
选择[统计]=>[DOE]=>[因子]=>[创建因子设计]，单击打开创建因子设计 对话框。选择两水平因子（默认生成元），在因子数中选择3。
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单击“设计”选项，弹出 “设计”选项对话框。选择 “全因子”试验次数为8的 那行，并在“每个区组的中 心点数”中选择3，其他项 保持默认（本例中没有分区 组，各试验点皆不需要完全 复制）。单击确定。
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QTPP
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QTPP案例
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QTPP案例
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分析确定CQAs