肝功能异常的药物治疗

多烯磷脂酰胆碱 修复损伤的肝细胞膜
易善复 (多烯磷脂酰胆碱 PPC)
进入肝脏, 补充丢失的磷脂
Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:9－19
(PPC) 恢复肝细胞膜 完整结构
易善复
GSH-R
易善复治疗 代谢综合症
易善复 治疗酒精性肝损害的机制
酒 精 免疫应答 阻止肝纤 纤维化 维化进程 乙醛
改善肝脏组织学 预防肝纤维化、肝硬化 提高肝脏解毒功能 副作用
有效修复细胞膜及细胞器膜
+++ 有临床数据和动物试验 提高肝细胞内谷胱甘肽含量和活性以提高 肝脏解毒功能 安全性好
注射用复方二氯醋酸二异丙胺
1.对脂肪肝的影响：A.消耗肝脂肪：本品体内分解为二异丙胺和二氯醋 酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘 氨酸裂解酶作用下生成N5N10—CH2—FH4（甲基四氢叶酸），同时供 能。二者均可提供甲基，促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵 磷脂，促进肝脂肪分解。B.转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与 载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运 到肝外，减少肝内脂肪聚集。C. 降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的 浓度，减少肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白 (VLDL)入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。 2.对脂代谢的影响：通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动 员；通过抑制合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性，抑制胆固 醇的合成；通过抑制柠檬酸—丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酰辅 酶A羧化酶的活性来抑制脂肪酸的合成。
抗氧化稳定细胞膜----硫普罗宁
硫普罗宁含有巯基，能与自由基可逆性结合生成二硫化合 物，清除自由基，在体内形成一个再循环的抗氧化系统；通 过活化超氧化物歧化酶，增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜 和线粒体膜，促进肝细胞的再生； 硫普罗宁降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，使ATP含量升 高,电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。 硫普罗宁能直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积，防 止脂肪肝的发生。
硫普罗宁不良反应
• 过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停服本品。 • 消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等， 罕见味觉异常。可减量或暂时停服。 • 长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停用。 • 其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木 应停服。 • 孕妇及哺乳期妇女用药：禁用 • 儿童用药：禁用 • 药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。

解毒为主---还原型谷胱甘肽（GSH）



GSH分子具有活性巯基（-SH）和γ -谷氨酰键，主要通过参 与体内的氧化还原过程，和过氧化物和自由基结合，以对抗 氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和 含巯基酶不被破坏， 对抗自由基对重要脏器的损害； 通过γ 谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成，达到 保护肝细胞的目的。 但从整个过程来看，GSH只是防止肝细胞损伤的发生，而 对于已受损的肝细胞则无能为力，因此，对于肝功能改善作 用较弱


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腺苷蛋氨酸治疗肝内胆郁的机制 腺苷蛋氨酸的代谢
思美泰®
CH3 S-腺苷高胱氨酸
腺苷蛋氨酸
腺苷 丝氨酸
转甲基反应
膜磷脂甲基化 质膜流动
转巯基作用
SH2
转硫化通路
半胱氨酸 合成酶
胱硫醚
Na+/K+/ATP酶活性 刺激了钠泵的动力
半胱氨酸 硫酸盐 还原性 谷胱甘肽
拮抗氧应激 细胞膜脂质过氧化
直接胆红素的转运
还原型谷胱甘肽（GSH）
适用范围 •各种肝脏疾病 •化疗辅助治疗 •外科手术 •心脏传导阻滞 •肾衰 •有效降低血清转氨酶，尤其对于药物 导致的肝中毒 没有证据 ++ 没有证据 外源性谷胱甘肽提高肝脏解毒功能 皮疹
降转氨酶 改善脂质代谢 修复肝细胞膜 改善肝脏组织学 预防肝纤维化、 肝硬化 提高肝脏解毒功能 副作用
肝功能异常的药物治疗
四川省人民医院药学部临床药学科
主要内容

肝功能异常的主要因素 肝功能的实验室检查 肝功能异常的药物治疗
肝功能异常的主要因素


肝功能：分泌、合成与分解代谢、清除能 力---解毒 异常的因素： 疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、 感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻 塞性疾病（结石、蛔虫等） 药物因素

不提倡——湿热(黄疸、血脂↑)及AST↑、肝硬化

副作用：胃刺激 ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸 病理改善不同步
近年认识

适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状
一味增加降酶药并非有益
不能替代抗病毒治疗 避免多种五味子类药物联用 它的降酶作用是通过降低 ALT的活性，对肝细胞的水 肿，变性，坏死等病理改变没有明显的改观，甚至

肝细胞坏死的机制
肝细胞坏死的机制十分复杂，目前有以下 几类： 1、胞质膜完整性丧失 2、胞内稳定的离子环境破坏 3、细胞氧化 4、线粒体功能障碍 5、降解性水解酶激活(举例)胆囊炎-腹膜炎

肝功能异常的药物治疗

降酶为主

退黄为主
解毒为主 肝细胞保护


降酶为主——五味子制剂

木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(近期，对ALT) 适应症：肝病(轻、中度)的辅助治疗

治疗各种 原因肝内 胆汁郁积
代谢性:妊娠性(ICP )；完全肠外营养(TPN)
梗阻性黄疸术后， 肝移植无功能肝期

思美泰应用注意：
中枢：兴奋、昼夜节律紊乱
胃肠：烧心感

门冬氨酸钾镁：门冬氨酸是草酸乙胺的前
体，能够促进肝三羧酸和鸟氨酸的循环， 补充钾镁。有降酶和降黄作用 UDCA（优思弗）：为鹅去氧胆酸的7-β异构 体，促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。 增加胆汁转运蛋白活性。（解决胆管阻塞 淤积型）
肝功能实验室检查

肝细胞有无受损： 1、肝细胞受损指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷 草AST（GOT）及AST / ALT 、腺苷脱氨酶 ADA（慢性肝损害）等 2、血清总胆酸CCA 3、血清铁
肝实验室检查
排泄分泌功能 1、胆红素 2、胆汁淤积指示酶 碱性磷酸酶ALP/AKP、谷氨酰转肽酶r-GT 3、血清铜的升高
P450细胞色素氧化酶
水溶性代谢产物
第二相反应（结合） 葡萄糖醛酶
增强谷胱甘肽 还原酶活性
谷胱甘肽（GSH）
高水溶性代谢物 易善复治疗药物性肝损害
易善复 治疗药物性肝损害的机制
增强细胞膜稳定性 降低抗原作用
特异体质性肝毒素
结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
刺激细胞膜的合成和再生
保护及修复肝细胞

高血压 低血钾
高血糖 腹水病人慎用

复方甘草甜素/甘草酸二胺
急性）
（早期、
适用范围
•各种急性、慢性肝脏疾病 (慢性 乙型肝炎, 慢性丙型肝炎, 肝硬化、 药物性肝病) •各种皮肤疾病 (湿疹, 接触性皮 炎…) •急性肝内胆汁郁积
•有效、快速降低血清转氨酶 •停药后反弹 没有证据 ++ 没有证据
抗炎作用
类固醇样作用，抑制肝脏类固醇代谢酶和肾脏类固醇脱氢酶 ，减慢类固醇肝内失活。 只能防止肝细胞损伤的发生，不能直接修复肝细胞的膜损 伤，不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失，因此停药 后血清ALT、AST水平常会发生反弹。
复方甘草甜素/甘草酸二胺

降酶为主----

甘氨酸、半胱氨酸 解毒、抗变态反应、抵消甘草酸苷的水钠储留 不良反应 高醛固酮症
通过刺激蛋白质的合成增强肝细胞的 修复能力和再生能力 预防肝纤维化、肝硬化 有少量动物试验（大鼠）
提高肝脏解毒能力
副作用
可以限制某些肝毒性物质穿透进入细 胞内部，所以是抗毒作用，但不能提 高肝脏解毒能力 腹泻
肝细胞保护---多烯磷脂酰胆碱
生物膜构成
膜外液体环境
糖蛋白 糖酯类 胆固醇
磷脂双分子层
糖类

酶胆分离现象，酶下降而胆红素持续升高。
肝实验室检查
代谢合成分解功能 1、血清白蛋白、血清前白蛋白 2、血浆氨基酸谱：支链氨基酸（BCAA） 不会造成肝脏损害、芳香族氨基酸（AAA） 及BCAA/ AAA 3、血氨 4、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球 比值、血清免疫球蛋白 5、凝血酶原时间PT
易善复治疗药物性肝损害
易善复
适用范围 •各种急性、慢性肝脏疾病 •怀孕导致的肝脏损害 •肝硬化、前驱肝昏迷, 肝昏迷 •手术前后的治疗 •预防胆结石复发 •银屑病 •放射综合症 •有效降低血清转氨酶不反弹、需长期治疗 •提供肝细胞能量，改善细胞代谢 有临床数据支持
降转氨酶和提供能量 改善脂质代谢
修复肝细胞膜
胆汁流动和排泄
牛磺酸
胆汁流动和排泄
退黄保肝 双效合一
肝内胆汁郁积
损伤肝细胞恢复
思美泰,应用领域
急慢性病毒性肝炎
酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎) 自身免疫性肝病: PBC, PSC 毒物性,药物性肝损:
肿瘤化疗 肝 癌 介 入 治 疗 （ 动 脉 插 管 化 疗） 抗精神病/癫痫药物；抗结核药物等 雌激素 器官移植术后使用免疫抑制剂
降转氨酶 改善脂质代谢 修复肝细胞膜 改善肝脏组织学 预防肝纤维化、肝硬化
提高肝脏解毒功能
副作用
需监测血压、血钾、血钠、血糖
退黄为主——
思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)

®
内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织 生物活性仅次于ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 参与两大重要生化反应-----转甲基和转巯基



由于水飞蓟素对自由基的捕获能力,水飞蓟素具有抗过 氧化活性。脂类化合物过氧化的病理生理过程(造成细 胞膜的损坏),可被水飞蓟素阻断或预防。 水飞蓟素可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部. 水飞蓟素最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用,不能直 接修复细胞膜,它阻止或避免溶解性细胞成分的流失。 但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例， 应咨询医师。孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎 用。过量使用会使原有不良反应扩大 。
还有加重作用，如AST会升高，黄疸的上升
降酶为主---复方甘草甜素/甘草酸二胺
保护肝细胞膜，抗氧化作用
通过抑制磷脂酶 A2活性，减少炎性介质，选择性的阻碍使 其产生炎性介质的脂氧合酶（Lipoxygenase）磷酸化而 抑制其活化，从而阻止肝细胞损伤的发生。 主要是通过抑制某些酶的活性，对细胞提供抗氧化保护。
TNF-: 肿瘤坏死因子
GSH: 谷胱甘肽
TGF-β: 转化生长因子
Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436
易善复治疗酒精性肝病
易善复 治疗药物性肝损害的机制
脂溶性药物
第一相反应（氧化）
抑制P450 含量及活性
镶嵌蛋白 质
表层蛋白 相互作用 质
胞浆
(1) 脂质： 磷脂双分子层,构成生物膜的基本骨架；磷脂，胆固醇； (2) 糖类：糖蛋白，糖脂 （3）蛋白质：在磷脂双分子层的外侧和内侧，许多球形的蛋白质分子以不同深度镶嵌 在分子层中，即镶嵌蛋白。或覆盖在分子层表面。不同的细胞，磷脂和蛋白质含量不 同。蛋白质越多，细胞膜的生理功能越复杂、多样；
抑制星形 星形细胞
细胞增殖
乙醛
氧化应激 线粒体 GSH升高 GSH降低 TNF- 敏感性
TGF-β
KUPFFER 细胞激活 抑制 KUPFFER 细胞
化学增活素 (氧化亚氮)
细胞因子 (TNF-,others)
类花生酸类物质 (血栓素)
线粒体损伤 减少线粒体损伤
炎症 / 免疫/ 坏死 / 细胞凋亡 修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生
PS 国家药品不良反应监测中心发布第12期药品不良反应信息通报: 鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡， 需严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加 强 临床用药的监护。 提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。 鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。
当飞利肝宁配方
当药
水飞蓟
当飞利肝宁胶囊
当药 减轻肝细胞的变性和坏 死 抑制肝细胞间质的炎性 反应和纤维化 稳定溶酶体膜 恢复受损肝细胞中肿大 的线粒体和扩张的粗面 内质网 水飞蓟素 稳定细胞膜

捕捉氧自由基，抗氧化 促进蛋白质生物合成 抗纤维化


水飞蓟素
适用范围 降转氨酶 中毒性肝脏损害， 慢性肝炎及肝硬化的支持治疗。 可以降低转氨酶，需长期治疗 对自由基有捕获能力，具有抗过氧化 活性 修复肝细胞膜 改善肝脏组织学 不能直接修复肝细胞膜，对肝细胞膜 有稳定作用
•
硫普罗宁
适用范围
•治疗各种急性\慢性肝病 •减轻化疗\放疗的副作用 •升白细胞 •肝中毒 •降低血清转氨酶 没有证据 +++
降转氨酶
改善脂质代谢
修复肝细胞膜 改善肝脏组织学
预防肝纤维化、肝硬化
提高肝脏解毒功能 副作用
没有证据 提供巯基，提高肝脏解毒功能 皮疹/胃肠道反应/过敏性休克
抗氧化稳定细胞膜----水飞蓟素