头孢克肟合成中的去保护方法

Abstract: Dep rotection m ethods, especially hydrolysis methods in the synthesis of cefixim e were summ arized. Key words: cefixime; dep rotection; hydrolysis; synthesis
p reparation: GB , 2330140 [ P ]. 1999 - 04 - 14. [ 11 ] Sharma A K,M alhotra A , Raj B. Preparation of orally active
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山 东 化 工 SHANDONG CHEM ICAL INDUSTRY 2009年第 38卷
- A PA 和 7 - ADCA 的合成 [ 6, 7 ] 。 如路线图所示 ,母核 ( 7 )再与头孢克肟侧链活
性硫酯 (8)或 ( 9)反应生成头孢克肟甲酯 ( 2) /叔丁 酯 (3) ,然后脱去酯基保护基 ,最终得到产品 ,即 ( 1) 的三水合物 [ 8, 9 ] 。
由于药品对纯度等质量指标的特别要求 ,兼之 β - 内酰胺对于碱性和酸性环境的敏感 , ( 2)或 ( 3 ) 的酯基保护基的去除一度是个研究热点 。
文献 [ 10 ]中 ,先将 ( 2 )加入到 DM F,室温下加 碳酸钠水溶液水解约 2h。收率在 60%左右 ,明显偏 低 ,产品颜色和质量可能难以保证 ,另外产品中的
DM F残留也是个问题 。 文献 [ 11 ]中 , ( 2 )在水 /二氯甲烷两相体系中 ,
在相转移催化剂如四丁基溴化铵的存在下 ,在碳酸 钾作用下水解 。收率不到 60% ,产品颜色和质量可 能也难以保证 。
上述两个方面的因素 ,决定了目前 ( 1 )的一般 合成路线大致如下 :
(6)脱去 7位和 4位两个保护基即得到母核 7, 按照 7位保护基的脱除方式不同 ,母核 ( 7 )的合成 分为化学法和酶法两种不同方法 [ 4, 5 ] 。
化学法利用吡啶 /五氯化磷形成的 V ilsmeier试 剂将 7位酰胺转化为氯化亚胺 ,再与甲醇反应形成 亚胺甲醚 ,然后在弱酸间甲酚的作用下分解 4 位的 对甲氧基苄酯 ,之后加入水 ,在酸的作用下 7位的亚 胺键分解得到 (7) 。上述 7位酰胺的分解方法即氯 化亚胺法 ,在头孢菌素重要母核 7 - ACA 的化学法 制备中也起到了关键作用 。
文献 [ 13 ]披露了一种工艺 ,即利用加入丙酮 /水 混合物冰点低这一特点 ,将氢氧化钠催化的 ( 2 )的 水解控制在 - 7～ - 3℃进行 ;收率约 83%。作为更 经济环保的工艺方案 ,该文献用廉价的碱金属盐如 氯化钠代替丙酮加入水中 ,同样达到了降低冰点以 低温水解的目的 。该一锅式反应的收率自 ( 7)起达 到了惊人的 92%。
头孢克肟 (Cefixim e, 1) ,即 7β - [ 2 - ( 2 - 氨基 噻唑 - 4 - 基 ) - ( Z) - 2 - (羧甲氧亚胺基 )乙酰 胺 ] - 3 - 乙烯基 - 3 - 头孢烯 - 4 - 羧酸 ,是具有口 服活性的第三代头孢菌素 ,抗菌谱广且对 β - 内酰 胺酶有较好的耐受性 。
随着技术不断进步 ,活性硫酯被引进到头孢菌 素的合成 [ 2 ] ,头孢烯母核上 7 位氨基的酰化可以在 温和的条件下高效进行 ,最重要的是酰化时大部分 活性基团例如羧基 a和噻唑环上的 2 位氨基 [ ( 4) 中标记 c的位置 ]都不再需要额外保护 。由于上述 显而易见的优点 ,活性硫酯迅速成为头孢菌素的标 准酰化试剂之一 。
孢烷酸的方法 : CN , 200710114782. 1 [ P ] , 2008 - 05 - 21.
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大体而言 ,酸性水解一般会形成 ( 1 )的酸式盐 结晶 ,有助于 (1)成品纯度的提高 ,但优势并不特别 明显 ,并且由于增加了一步酸式盐中间体 ,在收率和 成本上相比碱性水解会有所欠缺 ;但是碱性水解也 有不利的一面 ,由于 β - 内酰胺对碱性环境相对更 为敏感一些 ,碱性水解在生产控制上的难度可能也 会相对较大 。
另一方面 ,头孢菌素 3 位活化的母核 GCLE ( 7 - 苯乙酰胺基 - 3 - 氯甲基 - 3 - 头孢烯 - 4 - 羧酸 对甲氧 基 苄 酯 , 5 ) 由 于 工 业 化 生 产 技 术 日 趋 成 熟 [ 3 ] ,得以成为头孢克 肟工 业合 成的 一般 起始 原 料。
收稿日期 : 2008 - 10 - 22 作者简介 :汤沸 (1979—) ,男 ,湖北黄冈人 ,大学本科 ,助理工程师 。从事药物研发工作 。
文献 [ 9 ]中 , ( 2 )的叔辛胺盐溶于水后 ,在 0℃ 加氢氧化钠溶液水解 ,收率在 75%左右 [ (自 ( 7)起 为 47% ] ,产品纯度 99. 0%左右 。
文献 [ 12 ]中 , (2)加碳酸氢钠溶于水 ,同时与乙 酸乙酯或二氯甲烷等不混溶于水的有机溶剂形成两 相溶液 ,在 0 ～1℃加氢氧化钠溶液水解 。收率近 90% ,颜色和纯度均较好 。
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第 2期
汤沸 ,等 :头孢克肟合成中的去保护方法
头孢克肟合成中的去保护方法
汤 沸 ,范美菊 ,李凤侠 ,王勇进
(齐鲁安替制药有限公司 ,山东 济南 250105)
摘要 :介绍了头孢克肟的合成中所用的去保护方法 ,尤其是水解方法 。 关键词 :头孢克肟 ;去保护 ;水解 ;合成 中图分类号 : R978. 1 + 1 文献标识码 : A 文章编号 : 1008 - 021X (2009) 02 - 0019 - 03
上述方法均为碱性水解 ,而酸性水解也是重要 的研究方向 。
文献 [ 14 ]以乙腈为溶剂 ,以甲酸为助溶剂 ,在 室温下用 95%硫酸水解 ( 3 ) 或其有机胺盐 , 得到 (1)的硫酸盐水合物结晶 ,结晶纯度达 99% ,之后将 硫酸盐溶解中和 ,结晶得到产品 ,纯度达 99. 4%。
文献 [ 15 ]同样以乙腈为溶剂 , 以甲酸为助溶 剂 ,在 30～35℃用甲基磺酸水解 ( 3) ,得到 ( 1)的甲 基磺酸盐水合物结晶 ,单步收率为 78%左右 。
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30～40℃用高氯酸水解 (3) ,得到 ( 1)的高氯酸盐结 晶 ,之后将高氯酸盐溶解中和 ,结晶得到产品 ,纯度 达 98. 3% ,收率约 80%。
文献 [ 17 ]在有机溶剂中 ,以甲酸为助溶剂 ,在 0℃以下用 98%硫酸水解 ( 2)的三乙胺盐 ,得到 ( 1 ) 的硫酸盐水合物结晶 ,之后将硫酸盐溶解中和 ,结晶 得到产品 ,含量可达 99%以上 。
derivatives comp risi源自文库g acylation of 7 - am ino - 3 - cephem
- 4 - carboxylic acid derivatives w ith novel 2 -
oxim inoacetic acid thio esters, as well as such thioesters
应条件恶劣 ,收率和质量都难以满足工业化生产需 要。
头孢克肟合成的关键之一在于保护基的脱除 。 在原发药专利 [ 1 ]中 ,主要合成方法是将 4 - 卤 代 - 3 - 氧代丁酸衍生物活化成酰氯之后与头孢烯 母核生成 7位酰胺 ,再与硫代酰胺发生 Hantzsch 噻 唑合成反应以形成 7 位侧链的噻唑环 ,得到带有三 处保护基的头孢克肟衍生物 ( 4 ) 。然后经三氟乙 酸 /苯甲醚脱去母核 4 位所连羧基 (以下简称羧基 a)的二苯甲酯保护基和母核 7位侧链上肟基末端羧 基 (以下简称羧基 b)的叔丁酯保护基 ,再经浓盐酸 水解脱去噻唑环氨基的甲酰基保护基 ,最终得到头 孢克肟 。很明显 ,该方法保护 /去保护步骤繁琐 ,反
不难看出 ,在 (1)的合成过程中 ,去保护方法是 决定工艺竞争力的关键 。
参考文献
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- vinyl cephalosporanic acid derivatives and p rocesses for
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D eprotection M ethods in the Syn thesis of Cef ix im e
TAN G Fei, FAN M ei - ju, L I Feng - x ia, WAN G Yong - jin (Q ilu - antibiotics Pharm aceutical Co. , L td. , J inan 250105, China)
文献 [ 16 ]在有机溶剂中 ,以甲酸为助溶剂 ,在
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第 2期
汤沸 ,等 :头孢克肟合成中的去保护方法
酶法则是先用三氟乙酸或酚类脱去 4 位保护 基 ,然后在固定化青霉素酰化酶的作用下较为温和 地脱去苯乙酰基 。由于既保持了酶高效 、专一催化 、 反应条件温和的特点 ,又提高了酶的稳定性 ,有利于 酶的长期保存和反复使用 ,还增加了强度 ,适合于工 业上管道化生产和自动化测定 ,收率高 ,成本低 ,无 三废污染 ,固定化青霉素酰化酶目前还广泛应用于 其他 β - 内酰胺中间体中苯乙酰基的脱除 ,例如 6
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oxim inoacetam ido - 3 - cephem - 4 - carboxylic