他汀抗AS作用循证
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起始阶段：
LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发 炎症 内皮功能降低 泡沫细胞 脂纹
发展阶段：
持续的LDL进入、氧化和内 皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心 中间病变 粥样硬化
并发症阶段：
炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓
18个月随访IVUS
主要终点： • 采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比 次要终点： • 斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
REVERSAL研究： 强化降脂阻止粥样硬化进展，但未能逆转斑块
总斑块体积（TAV）变化的百分比
2.9%
HDL-C
REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异） ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）
Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变影响的研究
参考文献 Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 Ballantyne C et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography in ASTEROID. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747
•
比较强化降脂逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）和瑞舒伐他汀对 血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（ASTEROID） ，LDL-C分别降到80 mg/dl和60 mg/dl，但真正差异比较大的，很可能 是对HDL-C的影响，REVERSAL研究HDL-C升高只有2.9%， ASTEROID研究HDL-C升高了14.7%，因此，REVERSAL研究得出的 结果只是阻止斑块的进展，而ASTEROID则逆转了斑块的进展。
通过对IVUS检查资料的盲法处理并对检查结果进 行重新排序，以消除分析中观察者偏倚。 在探索性分析中纳入了因缺血事件而撤出试验的 22例患者的不良IVUS结果并未改变研究结论，这 些撤出试验的患者也是发生偏倚的一个潜在来源
•
•
结 论
• 本研究得出结论：在既往有冠心病的患者使用
40mg/天瑞舒伐他汀治疗可将LDL-C降至
动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数
0
自基线变化的百分比 (%)
-0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 - 0.79% *
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验
Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
Biblioteka Baidu
- 59% * LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇
#
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
自基线变化的百分比
在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p<0.001
主要终点： 动脉粥样斑块体积百分比(PAV)的变化
总粥样斑块体积（TAV）的变化
病变最严重的 10mm 节段中 动脉粥样硬化病变体积变化 中位数（主要终点）
0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 -10
校正的动脉粥样硬化病变 总体积中位数 （次要终点）
自基线变化的百分比 (%)
- 6.8% * - 9.1% * *p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验
40mg 瑞舒伐他汀 (n=349 例进行 IVUS 分析; n=292 例进行 QCA 分析)
IVUS QCA 脂质
合格评估
脂质
脂质耐受性 耐受性
脂质耐受性
耐受性
耐受性
IVUS QCA 耐受性
•
主要终点 （通过 IVUS 评估的两项终点）：
– – 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百 分比（PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变 总体积（TAV）变化
1 3 2 3 4 3 5
斑块评价指标
• 总斑块体积（total athoroma volume,TAV）: (EEMCSA – LUMENCSA) • 斑块体积百分比（percent athoroma volume,PAV）:
EEM 面积
(EEM – LUMEN)CSA EEMCSA
EEM：弹力膜内面积
X 100
管腔 面积
(EEM – 管腔)
LUMEN：管腔面积
REVERSAL研究设计
• 目的：比较两种不同策略的效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样 硬化斑块负荷和进展的影响 双盲期
阿托伐他汀 80 mg/d
筛选
安慰剂 导入期
随机分组
症状性CAD患者
（ n=654例）
普伐他汀 40 mg/d
研究背景
• 迄今尚无应用动脉粥样斑块体积百分比（PAV） 证实粥样硬化消退的确切证据。
PAV是动脉粥样硬化负荷最严格的指标。 假设大剂量他汀治疗使LDL-C达到极低水平，特 别是在同时伴随HDL-C明显升高的条件下，也许 可以导致斑块的消退？
• •
ASTEROID研究设计
目的：评价极高强度他汀治疗是否能逆转IVUS确定的冠状动脉粥样硬化
患者 (≥18岁)
CAD, 接受冠状动脉造影 (在任一冠 状动脉上有 >20% 的狭窄) 冠状动脉靶血管行 IVUS: 在 ≥40 mm 节段的血管上，管腔直径 ≤50% 的管腔直径减少 对胆固醇水平无特殊要求
随访: 周: 1 –6 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104
Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
研究者评论（1）
• 抗粥样硬化治疗的临床试验均努力降低冠心 病的发病率和死亡率，推测是通过减慢粥样 硬化进展速率而实现的，治疗的潜在目的就 是使粥样硬化斑块消退。
以往设计良好的研究并未见到斑块消退，二 项小型单中心的研究因为设计上的局限性使 结果难以解释：观察的血管节段较短、接受 机械干预的动脉也包括在内。
与基线相比， P=0.98 -1
•
与基线相比， P<0.001
研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS 检测斑块体积自基线的变化百分比
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
纤维斑块
复杂病变/破裂
内皮功能失调
Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
•
次要终点：
– – – – – IVUS 评估的整段动脉 TAV 变化 QCA 评估的所有狭窄 >25% 的部位，管腔狭窄的百分比 的变化(%DS) QCA 评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化 (MLD) 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化 耐受性
CAD=冠状动脉疾病; PCI=经皮冠状动脉介入; IVUS=血管内超声; QCA=定量冠状动脉造影； PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积
他汀抗AS作用 循证医学回顾
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
1 3 2 3 4 3 5
动脉粥样硬化发病机制的探索 • 脂质浸润学说 • 损伤应答学说 • 炎症学说 • 氧化学说 Virchow 1863年 Ross 1976年 Virchow 1856年
60.8mg/dL，同时将HDL-C升高14.7%，这些
改变在幅度上高于以往他汀试验观察到的结果 ，使所有粥样硬化负荷指标均显著消退，支持 对已确诊的冠心病高危患者给予极高强度他汀 治疗的结论。
在强效降低LDL-C基础上， 同时升高HDL-C达到一定水平(7.5%)， 才能有效逆转动脉粥样硬化斑块
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
瑞舒伐他汀40mg对血脂谱的影响
# (%)
30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 - 53% * - 34% * LDL-C HDL-C * 15% TC LDL-C/HDL-C
ASTEROID研究 –瑞舒伐他汀 40mg 30 30 REVERSAL研究-阿托伐他汀 80mg
自基线变化的百分比 (%)
自基线变化的百分比 (%)
20
10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 - 53% LDL-C
14.7% HDL-C
20
10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 - 46.3% LDL-C
研究者评论
• 指南假设只要患者LDL-C达到目标值，不同的降 脂策略的获益是类似的，因为既往主要他汀的研 究都是使用常规剂量的一种他汀，没有可以比较 的数据来说明更低的目标值或更大的剂量带来更 多的临床获益，本研究填补了这一空白。
LDL-C水平与TAV的变化呈负相关，LDL-C降低10%， TAV大约可以减少1%。 尽管二组的曲线是类似的，但是阿托伐他汀组斑块进 展速率更小，提示还有其他的因素起作用，最有可能的是 大幅度下降的CRP和甘油三酯。
结 论
• • 中等强度他汀降脂治疗粥样斑块继续进展 高强度他汀降脂治疗阻止粥样斑块进展
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
1 3 2 3 4 3 5
ASTEROID
P=0.02
斑块体积百分比的变化(%) 3 2 1 0 -0.4 与基线相比， P=0.001
斑块体积百分比（PAV）的变化
P<0.001
1.6 阿托伐他汀 80mg/d n=253 普伐他汀 40mg/d n=249 0.2 与基线相比， P=0.18
总斑块体积变化 (TAV)%
2.7
2 1.5 1 0.5 0
– AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。
– 各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。
– 发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内 膜炎”这一“炎症假说”。
Steinberg 1973年
– 是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节
LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展
•
研究者评论（2）
• LDL-C水平与PAV进 展速率高度相关，从 这种情况看，并不存 在一个明显的LDL-C 水平阈值，一旦超过 这个阈值，他汀类药 物治疗的益处就不再 明显。
• 如果粥样硬化消退是 期望的结果，那么 LDL-C越低越好。
研究者评论（3）
• 本研究的局限性：因为伦理上的原因，不能包括一 个接受安慰剂或低强度他汀治疗的对照组。
LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发 炎症 内皮功能降低 泡沫细胞 脂纹
发展阶段：
持续的LDL进入、氧化和内 皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心 中间病变 粥样硬化
并发症阶段：
炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓
18个月随访IVUS
主要终点： • 采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比 次要终点： • 斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
REVERSAL研究： 强化降脂阻止粥样硬化进展，但未能逆转斑块
总斑块体积（TAV）变化的百分比
2.9%
HDL-C
REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异） ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）
Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变影响的研究
参考文献 Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 Ballantyne C et al. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography in ASTEROID. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747
•
比较强化降脂逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL）和瑞舒伐他汀对 血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（ASTEROID） ，LDL-C分别降到80 mg/dl和60 mg/dl，但真正差异比较大的，很可能 是对HDL-C的影响，REVERSAL研究HDL-C升高只有2.9%， ASTEROID研究HDL-C升高了14.7%，因此，REVERSAL研究得出的 结果只是阻止斑块的进展，而ASTEROID则逆转了斑块的进展。
通过对IVUS检查资料的盲法处理并对检查结果进 行重新排序，以消除分析中观察者偏倚。 在探索性分析中纳入了因缺血事件而撤出试验的 22例患者的不良IVUS结果并未改变研究结论，这 些撤出试验的患者也是发生偏倚的一个潜在来源
•
•
结 论
• 本研究得出结论：在既往有冠心病的患者使用
40mg/天瑞舒伐他汀治疗可将LDL-C降至
动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数
0
自基线变化的百分比 (%)
-0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 - 0.79% *
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验
Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
Biblioteka Baidu
- 59% * LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇
#
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
自基线变化的百分比
在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p<0.001
主要终点： 动脉粥样斑块体积百分比(PAV)的变化
总粥样斑块体积（TAV）的变化
病变最严重的 10mm 节段中 动脉粥样硬化病变体积变化 中位数（主要终点）
0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 -10
校正的动脉粥样硬化病变 总体积中位数 （次要终点）
自基线变化的百分比 (%)
- 6.8% * - 9.1% * *p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验
40mg 瑞舒伐他汀 (n=349 例进行 IVUS 分析; n=292 例进行 QCA 分析)
IVUS QCA 脂质
合格评估
脂质
脂质耐受性 耐受性
脂质耐受性
耐受性
耐受性
IVUS QCA 耐受性
•
主要终点 （通过 IVUS 评估的两项终点）：
– – 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百 分比（PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变 总体积（TAV）变化
1 3 2 3 4 3 5
斑块评价指标
• 总斑块体积（total athoroma volume,TAV）: (EEMCSA – LUMENCSA) • 斑块体积百分比（percent athoroma volume,PAV）:
EEM 面积
(EEM – LUMEN)CSA EEMCSA
EEM：弹力膜内面积
X 100
管腔 面积
(EEM – 管腔)
LUMEN：管腔面积
REVERSAL研究设计
• 目的：比较两种不同策略的效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样 硬化斑块负荷和进展的影响 双盲期
阿托伐他汀 80 mg/d
筛选
安慰剂 导入期
随机分组
症状性CAD患者
（ n=654例）
普伐他汀 40 mg/d
研究背景
• 迄今尚无应用动脉粥样斑块体积百分比（PAV） 证实粥样硬化消退的确切证据。
PAV是动脉粥样硬化负荷最严格的指标。 假设大剂量他汀治疗使LDL-C达到极低水平，特 别是在同时伴随HDL-C明显升高的条件下，也许 可以导致斑块的消退？
• •
ASTEROID研究设计
目的：评价极高强度他汀治疗是否能逆转IVUS确定的冠状动脉粥样硬化
患者 (≥18岁)
CAD, 接受冠状动脉造影 (在任一冠 状动脉上有 >20% 的狭窄) 冠状动脉靶血管行 IVUS: 在 ≥40 mm 节段的血管上，管腔直径 ≤50% 的管腔直径减少 对胆固醇水平无特殊要求
随访: 周: 1 –6 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104
Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
研究者评论（1）
• 抗粥样硬化治疗的临床试验均努力降低冠心 病的发病率和死亡率，推测是通过减慢粥样 硬化进展速率而实现的，治疗的潜在目的就 是使粥样硬化斑块消退。
以往设计良好的研究并未见到斑块消退，二 项小型单中心的研究因为设计上的局限性使 结果难以解释：观察的血管节段较短、接受 机械干预的动脉也包括在内。
与基线相比， P=0.98 -1
•
与基线相比， P<0.001
研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS 检测斑块体积自基线的变化百分比
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80
纤维斑块
复杂病变/破裂
内皮功能失调
Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
•
次要终点：
– – – – – IVUS 评估的整段动脉 TAV 变化 QCA 评估的所有狭窄 >25% 的部位，管腔狭窄的百分比 的变化(%DS) QCA 评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化 (MLD) 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化 耐受性
CAD=冠状动脉疾病; PCI=经皮冠状动脉介入; IVUS=血管内超声; QCA=定量冠状动脉造影； PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积
他汀抗AS作用 循证医学回顾
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
1 3 2 3 4 3 5
动脉粥样硬化发病机制的探索 • 脂质浸润学说 • 损伤应答学说 • 炎症学说 • 氧化学说 Virchow 1863年 Ross 1976年 Virchow 1856年
60.8mg/dL，同时将HDL-C升高14.7%，这些
改变在幅度上高于以往他汀试验观察到的结果 ，使所有粥样硬化负荷指标均显著消退，支持 对已确诊的冠心病高危患者给予极高强度他汀 治疗的结论。
在强效降低LDL-C基础上， 同时升高HDL-C达到一定水平(7.5%)， 才能有效逆转动脉粥样硬化斑块
Nissen SE, et al. JAMA. 2006;295(13):1556-65.
瑞舒伐他汀40mg对血脂谱的影响
# (%)
30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 - 53% * - 34% * LDL-C HDL-C * 15% TC LDL-C/HDL-C
ASTEROID研究 –瑞舒伐他汀 40mg 30 30 REVERSAL研究-阿托伐他汀 80mg
自基线变化的百分比 (%)
自基线变化的百分比 (%)
20
10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 - 53% LDL-C
14.7% HDL-C
20
10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 - 46.3% LDL-C
研究者评论
• 指南假设只要患者LDL-C达到目标值，不同的降 脂策略的获益是类似的，因为既往主要他汀的研 究都是使用常规剂量的一种他汀，没有可以比较 的数据来说明更低的目标值或更大的剂量带来更 多的临床获益，本研究填补了这一空白。
LDL-C水平与TAV的变化呈负相关，LDL-C降低10%， TAV大约可以减少1%。 尽管二组的曲线是类似的，但是阿托伐他汀组斑块进 展速率更小，提示还有其他的因素起作用，最有可能的是 大幅度下降的CRP和甘油三酯。
结 论
• • 中等强度他汀降脂治疗粥样斑块继续进展 高强度他汀降脂治疗阻止粥样斑块进展
目 录
动脉粥样硬化斑块的危害， 及血脂与动脉粥样硬化的相关性 他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？
他汀治疗可否逆转斑块？ 常规剂量的他汀可否逆转斑块？ 他汀治疗逆转斑块机制的探讨？
1 3 2 3 4 3 5
ASTEROID
P=0.02
斑块体积百分比的变化(%) 3 2 1 0 -0.4 与基线相比， P=0.001
斑块体积百分比（PAV）的变化
P<0.001
1.6 阿托伐他汀 80mg/d n=253 普伐他汀 40mg/d n=249 0.2 与基线相比， P=0.18
总斑块体积变化 (TAV)%
2.7
2 1.5 1 0.5 0
– AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。
– 各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。
– 发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内 膜炎”这一“炎症假说”。
Steinberg 1973年
– 是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节
LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展
•
研究者评论（2）
• LDL-C水平与PAV进 展速率高度相关，从 这种情况看，并不存 在一个明显的LDL-C 水平阈值，一旦超过 这个阈值，他汀类药 物治疗的益处就不再 明显。
• 如果粥样硬化消退是 期望的结果，那么 LDL-C越低越好。
研究者评论（3）
• 本研究的局限性：因为伦理上的原因，不能包括一 个接受安慰剂或低强度他汀治疗的对照组。