凋亡抑制基因Survivin的研究进展

·综述·凋亡抑制基因Survivin的研究进展

曲贝贝左金华

【摘要】肿瘤是严重危害人类健康的常见的重大疾病，机体对细胞的生长和分裂失去控制，

细胞的增殖与凋亡调节失衡是肿瘤发生主要因素之一。细胞失控性异常增殖是肿瘤最突出的生物学

特性。生存素（Survivin）作为近年来被发现的凋亡抑制蛋白（IAP）家族中的新成员，研究表明其

细胞凋亡抑制效应最强，组织学表达具备肿瘤高度特异性，在抑制肿瘤细胞凋亡方面发挥重要作用。

本文就Survivin的分子结构、生物学性能、与肿瘤发生发展的关系及其在肿瘤基因治疗中的作用作

一综述。

【关键词】 肿瘤；凋亡抑制；生存素

Research progress of apoptosis inhibiting gene Survivin Qu Beibei, Zuo Jinhua. Department of Oral

and Maxillofacial Surgery, Binzhou Medical University, Binzhou 256600, China

Corresponding author: Zuo Jinhua, Email: 532675366@https://www.360docs.net/doc/d53411974.html,

【Abstract】 Tumor is a commonly major disease which seriously threatens human health and the

growth of cells divides is out of control. The imbalance of cell proliferation and apoptosis is one of the

important factors. The abnormal proliferation of tumor cells is the most prominent biological characteristic.

Survivin, an inhibitor of apoptosis (IAP) family member protein which inhibits apoptosis and drives cell

proliferation, is commonly elevated in human cancer, play an important role in inhibiting tumor cell

apoptosis. In this paper, the molecular structure of survivin, biological properties, with the development of

the relationship between tumor and its role in tumor gene therapy were reviewed.

【Key words】 Neoplasms; Apoptosis inhibition; Survivin

肿瘤是严重危害人类健康的常见的重大疾病，机体对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增殖和功能失调是发病的重要诱因。肿瘤的发生发展虽与基因改变的复杂性和多因素性密切相关，但细胞的增殖与凋亡调节失衡是主要因素之一，细胞失控性异常增殖是肿瘤最突出的生物学特性。凋亡抑制蛋白（IAP）家族在调控细胞凋亡方面发挥重要作用，而生存素（Survivin）作为近年来被发现的IAP 家族中的新成员，研究表明其凋亡抑制效应最强。其以独特的结构，特异性的分布，重要的生物学性能，引起了医学研究者的普遍关注。

一、Survivin的分子结构与生物学性能

（一）分子结构

Survivin在1997年由耶鲁大学的Ambrosini等[1]用效应细胞蛋白酶受体1（effect cell protease receptor 1，EPR-1）cDNA在人类基因组库中首先

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.15.017

作者单位：256600 山东省，滨州医学院附属医院口腔颌面外科

通讯作者：左金华，Email: 532675366@https://www.360docs.net/doc/d53411974.html, 分离出来，是迄今发现的最强的凋亡抑制蛋白，属于IAP蛋白家族。该基因定位于人染色体17q25，全长约14.7 kb，含有4个外显子和3个内含子，编码分子量为16.5 kD的Survivin蛋白质[2]。其分子结构包含一个单独的含半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP重复序列（cys/his bacuiovirus IAP repeat，BIR），是Survivin发挥抗凋亡作用必需的结构。Survivin具有抗细胞凋亡的作用，使细胞的转化突变得以保存和积累，被认为是维持细胞增殖与凋亡平衡的界面分子。

（二）Survivin的主要功能

1. 抑制肿瘤细胞凋亡[3-4]并促进细胞增殖：是Survivin最主要的功能。细胞凋亡有两个主要途径：一是由细胞表面死亡受体如Fas和TNF受体家族成员（如CD95）引发的通过Caspase-8活化的途径，称为外源性凋亡途径；二是细胞色素C（Cyt C）引发的通过Caspase-9活化的途径，称为内源性凋亡途径。二者终均通过激活凋亡通路下游终末效应器Caspase-3和Caspase-7促使细胞凋亡[5]。将Survivin 蛋白分别与活化和非活化的Caspase-3、Caspase-7、

Caspase-8共同孵育，再用相应Caspase抗体对复合物进行检测，结果显示Survivin仅与活化的Caspase-3和Caspase-7结合，而不与活化的Caspase-8结合，进一步表明Survivin是通过与凋亡通路下游终末效应器Caspase-3和Caspase-7特异性结合，使其发生细胞内失活来抑制细胞凋亡的；另有研究发现Caspase可自主激活而发挥细胞凋亡的作用，故还可以通过阻碍由p21激活的激酶Ⅱ（PAKⅡ）间接抑制Caspase的作用，从而抵抗细胞凋亡[4]。为研究Survivin抗凋亡的作用机制，Tamm等[3]率先采用含有Bax基因的质粒转染人293细胞，应用DAPI染色结果显示凋亡细胞较正常增加约7倍。后以Survivin与Bax基因同时转染，结果显示凋亡细胞较Bax基因单独转染减少约1/3。应用Fas基因与Survivin基因共同转染也获得类似结果。说明Survivin对凋亡的抑制效应显著，是抑制细胞凋亡的主力。研究发现Survivin在肿瘤细胞中呈现高表达，恶性肿瘤像胚胎组织一样具备旺盛的增殖能力。Sui等[6]通过分析103例卵巢肿瘤中Survivin的表达发现，在恶性及临界性肿瘤中Survivin的阳性率显著高于良性肿瘤（三者检出率分别为21.2%、47.8%、51.1%），Survivin的表达水平与肿瘤细胞的增殖活性呈正相关，提示肿瘤细胞的增殖与Survivin的过度表达有关联。Sarela等[7]通过对胰腺癌患者的研究发现，88%（46/52）的病例中Survivin表达阳性，而Survivin阳性组细胞的增殖指数明显高于阴性组，说明Survivin与细胞的增殖和凋亡密切相关。

2. Survivin参与细胞周期的调控[8-10]：研究发现，Survivin正常表达于细胞周期的G2/M期，可能参与细胞有丝分裂的调节和胞质分装[11]。Survivin的羟基末端缺乏锌指结构，被去掉羧基末端带电荷的螺旋区所代替，该结构由约40个氨基酸组成，是与纺锤体微管蛋白结合的位点，增强了Survivin与Caspase的相互作用[8]。BPR0L075是化疗药物康普立停A4（CA-4）的一种类似物，它可通过抗微管聚合作用诱导下游Caspase途径的细胞凋亡发生。Cheung等[12]为了探讨Survivin的表达与抑制微管稳定之间的作用关系，研究产生一种由KB衍生的抗BPR0L075的癌细胞株KB-L30，并发现Survivin在KB-L30细胞中过表达。应用Survivin 小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）可诱导KB细胞对BPR0L075的敏感性增强并部分恢复KB-L30细胞对BPR0L075的敏感度。此外，抗微管稳定剂可下调KB和KB-L30细胞中Survivin的表达，但未明显增强下游Caspase-3/Caspase-7的活性。该研究表明Survivin在维持微管结构稳定方面扮演重要角色，癌细胞中Survivin的过表达可能是通过稳定微管蛋白，抑制Caspase的活性来抵消抗微管稳定剂BPR0L075的治疗效应所致。进一步说明了Survivin可通过与纺锤体微管蛋白的特异性结合，稳定微管结构，间接抑制Caspase对纺锤体的水解作用，从而保护了有丝分裂细胞器的完整，利于有丝分裂的持续进行，表现为持续的抗凋亡，抑制细胞凋亡。

3. 参与并促进血管形成[13-14]：实验应用血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导静止期的内皮细胞分裂，检测细胞中Survivin的表达水平，结果显示Survivin含量增加约16倍，在6～10 h时间段达到峰值，24 h后开始降低。提示VEGF可以上调血管内皮细胞中Survivin 的表达水平，VEGF和Survivin在血管生长方面有密切的关联。Zhang等[15]采用RNA干扰技术，用Survivin siRNA转染人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞株，结果发现Survivin可降低肿瘤内血管密度达60%，提示Survivin的表达与肿瘤中血管的形成密切相关。Chen等[16]采用免疫组织化学法检测45例小细胞肺癌（SCLC）患者肿瘤组织中Survivin和VEGF的表达情况发现，Survivin的表达与VEGF 关系密切。SCLC中Survivin和VEGF阳性表达率分别显著高于癌旁组织和良性肺肿瘤组织，两者的过表达与肿瘤淋巴结转移、临床分级及生存率明显相关，均可独立作为肿瘤预后的检测指标。有研究发现，血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）发挥作用依赖于Survivin的表达上调[17]。Ang-1是血管内皮细胞的特异性配体，是胚胎发育血管形成时管腔形成和维持血管稳定性的关键因子。综合提示Survivin在肿瘤血管形成中扮演重要角色，在一定程度上促进了肿瘤的发生发展。或许通过抑制肿瘤中血管生成在一定程度上可能降低Survivin的表达水平，促进肿瘤细胞的凋亡。

二、Survivin的组织学表达与分布

在人和鼠发育中的胚胎组织及部分胎儿组织内，Survivin蛋白表达丰富[18]，随着胚胎发育成熟，Survivin表达水平逐渐降低，分布逐步局限化。Ambrosini等[1]发现在正常生理状态下，成人除增殖

期及分泌期的子宫内膜、胎盘和胸腺中有不同程度的Survivin表达外，其他成熟终末组织中均未检测到，说明Survivin在组织中的表达具备高度特异性。研究发现，Survivin几乎表达于全部人类肿瘤细胞系中，Tamm等[3]采用NCI抗肿瘤药物筛选程序中的60种人类肿瘤细胞株，以研究Survivin在体外细胞培养中的表达情况。结果发现，60种人类肿瘤细胞株中均有Survivin不同程度的表达，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等常见恶性肿瘤，其中在乳腺癌及肺癌中表达水平最高，肾癌中表达最低。国内郑燕芬等[19]以大鼠为研究对象做免疫组化发现，在正常大鼠舌黏膜组织中，Survivin不表达或上皮内呈弱阳性表达，而在异常增生组织中胞质着色范围明显扩大，在基底层和棘细胞层均可见较强的胞质着色，在癌组织中，Survivin蛋白在癌巢周围的阳性表达明显强于癌巢中央，且多为中度到强阳性表达。此结果也进一步说明Survivin在组织学表达与分布上呈现高度特异性。

三、Survivin在肿瘤治疗中的研究成果

近几年，针对Survivin的生物靶向治疗已成为研究热点。其主要优势表现在以下几个方面：（1）Survivin普遍表达于多种肿瘤组织中，而在成人成熟终末组织中未见表达（胸腺、胎盘、增殖期及分泌期的子宫内膜除外），使以Survivin为靶点的肿瘤免疫或基因治疗具有良好的特异性。（2）Survivin 在细胞中的表达具有周期依赖性，在相应的细胞周期阻止Survivin的表达可促进肿瘤细胞的凋亡，增强其对放疗、化疗的敏感性。（3）Bcl-2基因抗细胞凋亡主要是通过阻断线粒体内Cyt C向细胞质的释放，抑制Caspase活化的内源性凋亡途径[20]，该反应发生在Caspase级联反应的上游；而Survivin 可直接作用于凋亡通路下游的终末效应器Caspase-3与Caspase-7发挥凋亡作用。且Survivin 和Bcl-2基因均由富含GC而无TATA的启动子调节，提示两者可能具有共同的调节转录流行性的机制，所以应用Survivin与Bcl-2基因进行联合靶向治疗可发挥协同抗癌作用[21]，增强治疗效果。（4）Survivin与EPR-1在染色体（17q25）上基因同族，二者编码序列广泛互补，故诱导EPR-1的表达可使内源性Survivin表达下调，使细胞凋亡增加。研究发现通过EPR-1反义转录物与Survivin的相互作用可实现对细胞凋亡的人为调控。诱导EPR-1基因表达可使细胞内源性Survivin表达下调，进而使细胞凋亡增加和增殖抑制[22]。同时，增加内源性EPR-1的反义转录抑制Survivin的表达可以克服反义核苷酸基因在治疗上存在的特异性差、基因传递不完全的缺点[23]。

如今针对Survivin的基因治疗已成为研究热点，将Survivin作为分子靶点应用于肿瘤治疗具备不损伤正常组织，肿瘤靶向性强的特点。

（1）靶向Survivin反义寡核苷酸可降低Survivin的表达并增强恶性肿瘤放疗与化疗敏感性：Survivin在犬恶性淋巴瘤和骨肉瘤细胞株中有高水平表达，且Survivin的表达是其预后不良的重要指标。Shoeneman等[24]采用美国Enzon制药公司生产的Survivin锁核酸反义寡核苷酸（EZN-3042）体外转染犬恶性淋巴瘤和骨肉瘤细胞株发现，EZN-3042可显著下调Survivin的表达，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡，能明显增强其对化疗的敏感度；并可抑制异种移植的犬原位骨肉瘤中Survivin的转录及其蛋白质的表达。该研究肯定了EZN-3042在恶性淋巴瘤和骨肉瘤治疗中的效果，也说明了Survivin反义寡核苷酸在肿瘤治疗中的有效性。国内陈曦海等[25]构建Survivin反义核苷酸并用其转染人胃癌细胞SGC7901，结果发现Survivin 反义核苷酸既能下调裸鼠肿瘤中Survivin蛋白的表达，也可在体内、外水平增加荷瘤裸鼠胃癌细胞对放射线的敏感性。类似结果在其他肿瘤细胞系中（如HCT15、HCT116、HeLa、H460等）也可被检测到。表明Survivin可作为肿瘤治疗的有效靶点。

（2）靶向Survivin显性负性突变体阻断Survivin抑制凋亡作用：显性负突变体是一种因结构变化而失去正常的生物学功能的蛋白质，它可竞争性地抑制其相应的野生型蛋白而阻断野生型蛋白的生物学功能。Survivin显性负性突变体（Survivin-T34A）已被证实是目前抑制效能最强的Survivin突变体，可抑制Survivin功能，诱导细胞Caspase蛋白酶活化和促进细胞凋亡。Aspe等[26]用从恶性黑色素瘤中获得的外泌体构建缺乏环素调控的Survivin-T34A外泌体复合物，并用其转染胰腺癌细胞株（MIA PaCa-2），结果发现，在多种胰腺癌细胞系中单独应用Survivin-T34A或应用Survivin-T34A与顺铂联合作用于细胞比单独应用顺铂可显著增加细胞的凋亡。该研究说明外泌体可为抗癌蛋白用于肿瘤分子治疗提供一种新的递送

载体，且Survivin-T34A促进细胞凋亡效果明显，提示Survivin显性负突变体Survivin-T34A可通过抑制细胞内野生型Survivin的表达来阻断其抗凋亡作用，从而促进细胞的凋亡。

（3）特效抗癌药物作用于肿瘤细胞抑制其Survivin的表达及功能：白藜芦醇系多酚类化合物，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物，是肿瘤化学预防剂。Habibie等[27]研究发现白藜芦醇通过抑制β-catenin和STA T3可下调黑色素瘤细胞内Survivin的转录水平，此外Survivin 的过表达又可以保护黑色素瘤细胞免受白藜芦醇诱导的细胞凋亡。此结果提示应用白藜芦醇抑制Survivin的过表达可促进肿瘤细胞凋亡，为肿瘤的治疗提供机会。榄香烯脂质体是从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分，对多种恶性肿瘤有积极疗效。Zou等[28]用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）siRNA转染缺氧性肺腺癌A549细胞株后发现，细胞中Survivin和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白表达明显减少，细胞对榄香烯和放疗的敏感性增强，细胞凋亡显著增加，提示榄香烯也许在一定程度上通过抑制Survivin的表达而促进肿瘤细胞的凋亡。

（4）Survivin在肿瘤中高表达的特征也使它成为T细胞免疫攻击的靶点：已有研究证实，Survivin-2B80-88是一种人类白细胞HLA-A24特异性抗原肽，是凋亡抑制蛋白家族成员，它可被CD8+ T淋巴细胞识别从而诱导其产生针对Survivin的特异性细胞毒性T细胞（CTLs）。郭晓钟等[29]用人胰腺癌Survivin mRNA通过电穿孔法转染树突细胞（DC），检测Survivin和CTL表达情况，结果显示Survivin mRNA转染后48 h DC中Survivin mRNA 表达水平最高，转染后DC存活率稳定在80%左右。转染Survivin mRNA DC可有效诱导HLA-A2+/ Survivin+特异性CTL免疫反应。说明人胰腺癌Survivin mRNA体外转染DC可诱导CTLs产生特异性抗肿瘤免疫反应。Tanaka等[30]在临床Ⅰ期试验阶段给予转移性移行细胞癌（MUC）患者接种Survivin-2B80-88疫苗，发现其临床和免疫表现均安全。同时有研究发现干扰素α（ IFN-α）可增强结肠癌疫苗的作用效果。故在新的临床试验中给予21例MUC患者接种IFN-α/Survivin-2B80-88的复合疫苗，HLA-A24/Survivin-2B80-88四聚物与酶联斑点试验分析显示，9例患者中CTLs特异性抗原肽水平显著增加，且其中6例患者病情稳定。这两个试验结果表明接种Survivin-2B80-88疫苗可明显改善MUC患者的生存状况，提示Survivin可作为一种新的肿瘤相关抗原用于肿瘤免疫基因治疗，抑制Survivin表达可抑制恶性肿瘤的发生发展。

（5）靶向Survivin siRNA抑制Survivin的表达并促进肿瘤细胞凋亡：RNA干扰技术是目前最有效的转录后基因沉默的方法之一，主要是由靶基因序列同源的双链RNA（double strand RNA，dsRNA）分子在mRNA水平上关闭相应序列基因的表达或使其沉默，诱发序列特异性的转录后基因沉默的过程。将小发夹结构RNA（small hairpin RNA，shRNA）转染到细胞，shRNA在细胞内会自动被加工成为siRNA，从而引发基因沉默。Zhang等[15]采用RNA 干扰技术，用Survivin siRNA转染人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞株，并分析其在体内与体外对细胞增殖的影响和侵袭的影响。结果发现在体外实验中Survivin siRNA可明显减弱SH-SY5Y细胞的侵袭力和增殖力，使细胞凋亡增加。此外，Survivin siRNA可抑制约92%肺转移的发生及降低血管密度达60%。在该实验中，Survivin siRNA可显著下调Survivin mRNA及蛋白质的表达水平，其被认为是阻碍SH-SY5Y肿瘤生长和发生转移的一种强有力的抑制剂。此结果进一步肯定了Survivin siRNA在神经母细胞瘤和其他类型恶性肿瘤治疗中的临床价值。杨军等[31]向裸鼠体内注射稳定转染靶向Survivin基因的shRNA真核表达载体pGenesil-shRNA-Survivin的人腺样囊性癌细胞株ACC-2，后观察移植肿瘤生长情况，免疫组织化学法检测移植瘤的Survivin蛋白表达情况，半定量RT-PCR检测Survivin mRNA表达情况。结果发现，pGenesil-shRNA-Survivin组移植瘤体积明显减小；其Survivin mRNA及蛋白表达明显降低，此结果说明Survivin siRNA能在体内明显抑制腺样囊性癌中Survivin的表达及腺样囊性癌裸鼠体内移植瘤的生长，提示Survivin siRNA可作为肿瘤基因治疗的理想手段。

四、结语

Survivin作为迄今为止发现的唯一一个既可调节细胞周期又能有效地阻断多条凋亡途径的IAP家族中的成员，是目前发现的效应最强的抑凋亡基因，具有抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、参与细胞周期调控、参与并促进血管形成等多方面的功能，使其在肿瘤的发生、发展中扮演重要角色。同时其

在正常人体组织及肿瘤组织中的表达具备高度特异性，抑制Survivin基因表达可明显增加肿瘤细胞的凋亡，使其为临床肿瘤基因治疗提供新的靶点，为肿瘤基因治疗开辟了新途径；Survivin与肿瘤的发展及预后亦有密切关系，故Survivin也可作为肿瘤标记分子及预后检测指标应用于临床，具有良好的研究及应用前景。

参 考 文 献

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（收稿日期：2014-06-27）

（本文编辑：戚红丹）

曲贝贝，左金华. 凋亡抑制基因Survivin的研究进展［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2014，8（15）：2842-2846.

凋亡抑制基因Survivin的研究进展

作者：曲贝贝， 左金华， Qu Beibei， Zuo Jinhua

作者单位：滨州医学院附属医院口腔颌面外科, 山东省,256600

刊名：

中华临床医师杂志（电子版）

英文刊名：Chinese Journal of Clinicians (Electronic Edition)年，卷(期)：2013(15)

本文链接：https://www.360docs.net/doc/d53411974.html,/Periodical_zhlcyszz201415017.aspx