肿瘤的靶向治疗

肿瘤的靶向治疗

靶向治疗(targeted therapy)主要是针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶,阻断肿瘤发展过程中的关键受体并纠正其异常的病理生理过程。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用，因此与细胞毒性药物在作用机制和毒副反应的表现等方而均有很大不同，为了与传统的细胞毒类药物相区别，将这类药物称为细胞增殖抑制药。有人做了一个通俗的比喻，将靶向治疗药物称为“激光制导炸弹”，而把细胞毒类药物称为“集束炸弹”，就是说前者的作用目标更明确，而后者对肿瘤组织以外的人体正常组织器官的损害更广泛。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了显著的临床进展，是肿瘤内科治疗中最活跃的研究领域。靶向治疗不仅在一些相对少见的耐药性肿瘤中取得了突破，在常见肿瘤的治疗中也有令人瞩目的进展，使一些肿瘤的疗效在传统化疗的基础上有了新的提高。如EGFR-TKI用于NSCLC的一和二线治疗、EGFR单克隆抗体西妥昔单抗(C225)用于晚期结直肠的一线治疗。不仅如此，一些药物已经用于晚期患者的一线治疗(如贝伐单抗与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗、与化疗联合用于晚期结直肠癌的一线治疗)，曲妥珠单抗更是成功地应用于Her-2阳性乳腺癌的辅助治疗。

肿瘤靶向治疗，凭借其特异性与靶向性，靶向治疗在肿瘤治疗中将发挥越来越重要作用。主要的靶向治疗有：

1、抗体治疗

目前抗体治疗多用在血液肿瘤的治疗上,也取得一些比较好的效果,但在实体瘤仍存在难题,治疗的抗体很难进入实体肿瘤内部，因此治疗大体积实体肿瘤的疗效仍不十分理想。

2、基因治疗和病毒治疗

主要原因是载体存在以下问题：①不能特异性靶向肿瘤细胞；②治疗基因在肿瘤细胞中高效表达低，不足以杀灭肿瘤。

3、抑制血管新生

目前已有多种新生血管的抑制因子进行临床试验，这些抑制因子无明显毒副作用，但由于新生血管形成的机制远比人们想象的复杂，绝大多数新生血管抑制因子临床疗效并不理想。国内最近刚上市的内皮抑素,不知道效果如何。

抑制血管因子的治疗我们详细介绍一下，先区别一个概念：

Vascular targeting agents：aimed specifically at the existing tumor vasculature.

Anti-angiogenic agents：target angiogenesis or the new growth of tumor vessels.

该治疗思路起源于哈佛医学院儿童医院的Folkman J教授，早在1971年的N Engl J Med 杂志（1971 Nov 18;285(21):1182-1186）Folkman J医师以“Tumor angiogenesis: therapeutic implications”标题为我们提供了一种治疗肿瘤的新的思维：抑制血管生成从而致使肿瘤细胞饥饿而死。他认为：实体瘤如果没有新生血管供给足够必需的营养成分，其生长难以超过1～2mm3。新血管的生成是一个复杂的过程。构成血管壁的内皮细胞有较强的分裂增殖潜能，在一定的细胞因子作用下被激活，可产生基质金属蛋白酶(MMP)，MMP可降解细胞外基质成分，内皮细胞便进一步侵入基质并分裂增殖，新的内皮细胞簇形成管状结构，最后形成新的毛细血管网，以保证组织生长和修复。新血管的生成严格地受某些刺激因子和抑制因子的精密调控。在此基础上，可以通过干扰血管形成的办法杀伤肿瘤。

内源性血管生成调节因子的分为：1. 血管生成因子----特异性作用因子,VEGF家族血管生成因子; 非特异性作用因子FGF家族HGF ,PDGF ,EGF ,IL-8，低浓度的TNFa与TGF β癌基因（v-ras,K-ras,c-src,fas,V-yes ）HIF-1,基质金属酶MMP-2,MMP-9,MMP-14等；2. 血管生成抑制因子----大分子蛋白前体酶解片段血管生成抑制素，抗血管生成性抗凝血酶Ⅲ，内皮细胞抑制（endostatin），其它胶原蛋白酶解片段，细胞因子PF4 ,IFN-α,IFN-γ, IL-12 IL-12，丝氨酸蛋白酶抑制剂PEDF, Maspin ，含TSP-Ⅰ型重复模序的血管生成抑制因子TSP-1, TSP-2, Angiopoietin，组织金属蛋白酶抑制剂TIMP-1, -2, -3, -4 ，抑癌基因P53, VHL, PTEN，其它血管生成抑制因子。以上两类因子组成一个所谓的“Angiogenic switch”，共

同调节血管的生长。

所以如果要抑制肿瘤血管的生成，主要从抑制血管生成因子的作用，加强血管生成抑制因子的效能。

4、靶向肿瘤干细胞

肿瘤干细胞目前已在白血病、乳腺癌及脑胶质瘤中得到证实。虽然肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少数，但极有可能是肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。科学家希望能发现肿瘤干细胞的特征性抗原表达，以便设计单克隆抗体去杀灭它，但这种几率不会太大。目前更大的可能来自肿瘤干细胞与正常干细胞内信号转导不同，通过小分子药物阻断这个途径的可行性。

5、靶向肿瘤细胞信号传导途径

肿瘤的发生、发展与细胞增殖、凋亡等信号传导通路中某一个环节密切相关。信号传导最重要的分子之一是蛋白质酪氨酸激酶，针对后者开发靶向药物成了抗癌药物的研究热点之一。目前已被美国FDA批准的小分子STI－571（Gleevec或Glivec）可特异性杀死肿瘤细胞。

各种靶向治疗药物在不同肿瘤的试用、与不同化疗方案的组合、维持治疗、序贯治疗、联合靶向治疗等都在积极的探索中。除了人们熟悉的种类外，各种新的作用机制的药物都在研究中。

多数单克隆抗体类的靶向治疗药物单用时有效率较低，即使有效的患者也常产生继发耐药。其部分原因在于肿瘤的病理生理机制的复杂性和不均一性，同一疾病是多种因素相互作用的结果，并且在不同患者、同一患者的不同疾病阶段都可能有所不同。因此，目前单克隆抗体类靶向治疗药物常常与细胞毒类药物联合使用，或者与其它靶向药物间联合使用。肿瘤在发病早期负荷较小时，往往具有较少的分子生物学异常，将靶向治疗药物推向辅助治疗是近年来临床研究的一个方向，这需要对疾病的早期分子事件有准确的认识。此外，探讨有效的疗效预测指标、选择合适的患者进行靶向治疗，也可以相对提高靶向治疗的效果。