糖尿病降糖治疗

糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平，以防止和延缓并发症的发生和发展。饮食和运动是治疗糖尿病基本措施，但临床实践证明,单纯饮食和运动疗法仅对少部分的T2DM患者发病初期有效，如患者有典型的症状或有严重的高血糖，饮食和生活方式改变很难使血糖控制达标，应及时采用药物治疗，大部分（约占90%以上）的T2DM 患者是需用药物治疗的；而T1DM胰岛素分泌绝对不足，需要应用胰岛素维持治疗。所以药物治疗是糖尿病治疗的关键。

降糖药物包括口服降糖药（oral hypoglycemic agent，OHA）、胰岛素和胰岛素类似物。

糖尿病的问题有二，胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。OHA就是为解决这两个问题而设计的。以刺激胰岛素分泌、解决胰岛素不足问题的即促胰岛素分泌剂，包括磺脲类和格列奈类两类；主要用于减轻胰岛素抵抗、减少糖分吸收的药物称为非促胰岛素分泌剂，包括双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类。OHA主要用于T2DM患者，绝大多数T2DM患者需要用OHA控制血糖水平。T1DM患者胰岛素治疗血糖波动大时也可用OHA辅助治疗。因此，OHA物是糖尿病防治的重要组成部分。

第一节促胰岛素分泌剂

一、磺脲类降糖药物

（一）作用机制

1．胰腺内作用机制主要为刺激B细胞分泌和释放胰岛素。故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛B细胞。

（1）刺激胰岛B细胞分泌：ATP敏感钾通道（K ATP通道）通过影响B胞的膜电位来调节胰岛素释放，磺脲类药物（sulfonylureas，SU）和糖可刺激胰岛素分泌，这些物质都是通过抑制K ATP通道而起作用的；而K ATP通道开放剂，如二氮嗪，可抑制胰岛素释放。引起胰岛B细胞合成和分泌胰岛素的刺激因素是葡萄糖，细胞外葡萄糖通过细胞膜上葡萄糖转运体2（GLUT2）进入B细胞内，在细胞内产生ATP，从而增加细胞内ATP/ADP的比值，关闭K ATP通道，开放电压依赖性Ca+通道，致细胞外Ca+内流诱发胰岛素分泌。

（2）不依赖胰岛B细胞膜上SUR的作用促使B细胞胰岛素颗粒释放胰岛素抑制胰岛素α细胞分泌胰高糖素及抑制δ细胞分泌生长抑素拮抗胰岛素作用，促使胰岛B细胞增生及新胰岛形成。

2．胰腺外作用可能通过以下机制发挥胰腺外作用：①对胰腺外组织K ATP通道的可能作用：K ATP 通道在病理生理学的一个重要作用则是对缺血/缺氧组织的保护作用，开放K ATP通道可减轻缺血/再灌注对组织的损伤程度。有研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加T2D患者、尤其合并心血管疾病患者的死亡率，但目前尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处；②改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性，可使外周葡萄糖利用增加10%～52%（平均增加29%）。

3．改善糖负荷后第1时相的胰岛素分泌现有的研究发现，SU可以刺激第2时相的胰岛素分泌，第2代SU药物中格列吡嗪、格列齐特能改善糖负荷后第1时相的胰岛素分泌，可能与血葡萄糖浓度降低，对B细胞的葡萄糖毒性有所改善，B细胞功能恢复的间接影响有关。

4．其他对血脂无明显影响。

（二）磺脲类药物

SU药物自1955年始用于临床，发展到今天已经不断更新，由第1代发展到现在的第3代SU药物。决定各种SU药物临床效果的因素包括：与SUR结合的亲和力；口服给药后的生物利用度；药物的血浆半衰期；代谢机制和代谢产物活性，排泄途径，不良反应，胰腺外作用等（见表2-5-1）。

1．药物种类

（1）第1代SU药物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，第一代磺脲类药物目前临床已基本不用。

（2）第2代SU药物为1966年用于临床，是目前临床应用最广泛的。第2代SU特点是均经肝代谢，再经胆汁、肾双通道排泄，只是每种经双通道排泄的比例不同。从表2-5-1可以看出：①格列苯脲价格便宜，降糖作用最强，但半衰期长，容易导致低血糖反应，格列苯脲由于高峰时出现较晚，持续作用时间最长，用量最小，所以是降糖作用最强的SU药物；②格列吡嗪作用温和，起效快，半衰期短，而格列吡嗪达峰时间最短，持续作用时间也较长，所以对餐后高血糖的控制优于格列苯脲；③格列齐特作用缓和，对糖尿病微血管并发症有一定预防作用；④格列喹酮由于半衰期最短，达峰时间时间也较短，故降糖作用最温和，主要从胆汁排泄，较少引起低血糖。

（3）第3代SU药物主要是一个列美脲为代表的新型长效SU。包括：

1）格列美脲：Glimepiride-亚莫利，法国赛偌菲-安万特公司生产，国产药名有格列美脲、瑞彤、迪比、万苏平等。它虽然与其它磺脲类药物一样通过和胰岛β细胞膜上的SUR结合，调节K ATP通道活性，促进胰岛素分泌，但它们结合SUR膜受体蛋白不同，与SUR结合和分离的速度分别比格列苯脲快2.5～3倍和8～9倍，而亲和力却比格列苯脲低2～3倍，因此与SUR的作用时间较短。格列美脲降糖作用持久，在治疗剂量1～8mg/d给药一次就能良好地控制24h的血糖浓度。所以具有半衰期短、持续作用时间均较长、服后吸收快、生物利用度高（97%）等特点。格列美脲与格列苯脲相比刺激胰岛素分泌较少，所以较少引起低血糖，但仍然具有后者的降糖疗效（1～8mg格列美脲=2.5～20mg格列苯脲）。该药可用于早餐时或第一次主餐时服药。

2）格列吡嗪控释片：Glipizede-GITs-瑞易宁、国产药名有秦苏。在第二代磺脲药物中作用迅速半衰期最短，在所有OHA物中仅短于那格列奈。在相等剂量下降糖作用弱于格列苯脲，连续1/d格列吡嗪控释片，在24h的剂量间隔中格列吡嗪维持了有效的血药浓度，峰谷波动明显低。

3）微粒型格列苯脲：Glyburidemicronized-格列赫素，作用同优降糖，吸收更快，口服后2h 达高峰（普通优降糖为3～4h），生物利用度为优降糖的1.7倍，适于普通格列苯脲有效或效果不佳者。

4）格列齐特缓释片：DIAMICRON®MR-格列齐特缓释片，国产药名适美康，30mg/片，每日剂量30～120mg，1/d，早餐时服。对老年人、肾功能不全者均具有很好的安全性。

这些新型的第3代SU，或控释或缓释剂型的长效SU药口服后在肠道内缓慢匀速释放，血药浓度平稳，服用方便，口服1/d可平稳地控制全天血糖，使糖尿病患者对它们的依从性更好。但肝肾功能不全仍可能影响给药物的动力学，有胃肠道疾病如腹泻，可因影响药物充分吸收而影响降糖效果。

目前国内常用的短效类磺脲类药物包括格列喹酮、格列吡嗪，属于中长效类磺脲类药物有格列本脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等。短效类磺脲类药物常需要口服3/d。

以上3代磺脲类中格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪控释片、格列奇特缓释片均为中长效制剂，降糖作用较强；格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短中效制剂，作用时间较短。短效类磺脲类药物常需要口服3/d，中长效类磺脲类药物需要口服2/d，而缓释或控释类的磺脲类药物则只需1/d。

大部分SU均经肝脏代谢后从肾脏排出，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有5%从肾排出，故