糖尿病患者口服降糖药的治疗

糖尿病患者口服降糖药的治疗上海市沪东医院内科匡雄辉2001292型糖尿病占全部糖尿病的90%以上，其中少部分(约15%)在早期阶段通过饮食、运动和减轻体重等疗法可以控制病情，而大多数需应用口服降糖药治疗。

目前除了传统的磺脲类和双胍类外，还有一些新型口服降糖药，如α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类胰岛素促泌剂等。

一、磺脲类1．种类和特点：磺脲类自20世纪50年代中期开始应用以来，目前已有多种药物可供临床使用。

第一代有甲磺丁脲(D860)、氯磺丙脲。

第二代有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，第二代磺脲类的主要特点为作用强，剂量小，副作用相对少。

格列美脲由于其具有增加胰岛素敏感性的作用，有人认为是第三代磺脲类。

2．降血糖机制：磺脲类药物降血糖机制主要是促进胰岛素的分泌，是否还有其他方面的作用，仍有争论。

体外和体内试验都证明磺脲类药物能刺激胰岛素分泌，在有葡萄糖的条件下磺脲类药物促胰岛素分泌的作用得到加强。

促进胰岛素分泌的机制是磺脲类药物与β细胞膜上的磺脲类药物受体结合后，ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞膜去极化，去极化作用又使电压敏感的钙离子通道开放，允许细胞外钙离子流入到β细胞内，钙离子有刺激胰岛素分泌的作用。

因此，一般说磺脲类药物与这种受体结合能力的强弱和结合时间长短决定了该种药物刺激胰岛素分泌能力的大小。

此外，磺脲类药物可能还有胰外作用，一些研究显示磺脲类药物长期治疗时胰岛素敏感性和胰岛素与受体的结合得到改善。

3．药物的选择：各种磺脲类药物作用强度及作用持续时间存在差异，但经剂量调整后，每片药的降糖效果大致相当。

目前尚无研究对多种磺脲类降糖药进行剂量疗效比较。

临床选择用药主要依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间。

格列本脲与β细胞膜上磺脲类受体结合后不易离解，因而降糖作用时间持久，有效时间可达20～24ｈ，对控制空腹血糖效果比较好。

而格列吡嗪等相对短效的药物对控制餐后血糖效果较好。

格列喹酮属短效制剂，血浆半衰期仅1.5～2ｈ，作用时间5～8ｈ，降糖作用相对弱一点，但该药主要从胆道排泄，因此特别适用于有轻度肾功能不全的患者，在老年糖尿病患者使用也比较安全。

格列美脲为新一代产品，降糖作用强，并且与磺脲类受体结合和离解的速度比格列本脲为快，因此较少引起低血糖。

4．适应证和禁忌证：2型糖尿病患者经饮食控制、运动、降低体重等治疗，疗效不满意者均可用磺脲类。

因其主要是刺激胰岛素分泌，故对有一定胰岛功能者疗效较好。

对一些发病年龄较轻，体形不胖者也有一定疗效。

但在肥胖者使用磺脲类时，要特别注意饮食控制，加强运动治疗，使体重逐步下降，若与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂降糖药联用则疗效加强。

严重肝、肾功能不全，合并严重感染，创伤及大手术期间，酮症酸中毒，糖尿病孕妇和哺乳期属禁忌证。

磺脲类药物较为安全，严重副反应少，各种副作用总发生率约为3%～5%。

最严重的副作用是低血糖反应，大多是由于用药不当。

为避免低血糖的发生，磺脲类药物均应从小剂量开始，逐步加量，不要超过最大推荐剂量。

低血糖反应容易发生在肝肾功能不全、老年人及进食少的病人。

作用强且作用时间持续长的药物，低血糖的发生率较高。

其他副作用有：胃肠道反应、皮肤过敏反应、肝功能异常等。

二、双胍类降糖药双胍类药物于1957年问世用于治疗糖尿病，主要有二甲双胍、苯乙双胍,由于后者在个别患者引起较严重的乳酸性酸中毒，许多国家早已停止使用，目前主要用二甲双胍。

1．药理作用：更确切地说双胍类是一种抗高血糖药物，而不是降血糖药物，双胍类一般不会引起低血糖。

对正常人无降血糖作用。

双胍类药物不刺激胰岛素分泌，主要作用于胰岛外组织，增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠壁对葡萄糖的吸收，抑制糖异生。

二甲双胍半衰期短，在尿中基本以原形排出，清除快，在12ｈ内清除90%。

一般说，在单纯饮食治疗无效的患者单用二甲双胍时，基础血糖通常降低20%以上，餐后血糖下降幅度更大。

对非肥胖和肥胖2型糖尿病均有效。

对单用磺脲类药物不能获得满意控制血糖者联用二甲双胍，空腹血糖可再降低20%以上。

另外，二甲双胍还有降低体重，降低血脂的作用。

2．适应证及禁忌证：肥胖2型糖尿病，单用饮食治疗效果不满意者可首选双胍类。

二甲双胍的常用剂量为0.25～0.5ｇ，3次/ｄ。

双胍类也可与磺脲类或胰岛素联用。

已有研究证明二甲胍可降低糖耐量低减(IGT)人群转化为糖尿病的发生率。

严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病，营养不良，缺氧性疾病，酮症酸中毒，妊娠、哺乳期忌用双胍类。

常见不良反应为恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻。

为避免这些不良反应，应在餐中或餐后服药，从小剂量开始。

乳酸酸中毒为严重不良反应，多见于长期、大量应用苯乙双胍，及伴有肝、肾功能减退，缺氧性疾病，急性感染、胃肠道疾病时。

二甲双胍引起乳酸酸中毒的机会很少。

三、α-葡萄糖苷酶抑制剂1．作用机制：食物中的碳水化合物成分主要为淀粉，在唾液、胰淀粉酶作用下生成寡糖。

寡糖在α-葡萄糖苷酶(糖苷酶)作用下生成单糖后才被小肠吸收。

生理状态下，碳水化合物在小肠上段大部分被吸收，形成餐后血糖高峰。

口服糖苷酶抑制剂后，小肠上段的糖苷酶活性大部分被抑制，寡糖和双糖的吸收减慢，有的可减少80%。

在空肠未被吸收的碳水化合物运行到回肠，此处的糖苷酶活性本来很低，但过多的碳水化合物到达这里后其活性增强，糖吸收增加。

因而服用糖苷酶抑制剂后，可使碳水化合物在全肠道吸收，餐后血糖的曲线比较平稳。

糖苷酶抑制剂对β-半乳糖苷酶无作用，不影响对葡萄糖本身、蛋白质和脂肪的吸收。

口服后吸收不到2%，其中90%在24ｈ内以原形从胃肠道排出。

2．临床应用：1型和2型糖尿病均可选用，也可以与其他口服降糖药或胰岛素联合应用。

肥胖或超重的2型糖尿病,饮食控制和运动治疗疗效不佳者，可单用糖苷酶抑制剂。

单一用药餐后血糖可下降20%左右，空腹血糖降低约10%。

与双胍类联用时这两种药物均不刺激胰岛分泌胰岛素且能减少肠道对葡萄糖的吸收，故对肥胖的2型糖尿病可明显降低血糖。

1型或2型糖尿病已用胰岛素治疗但餐后血糖较高者与糖苷酶抑制剂联用，能有效降低餐后血糖升高的幅度。

研究证明阿卡波糖能减少IGT转化为糖尿病的发生率。

糖苷酶抑制剂宜从小剂量开始，逐渐增量，于进餐前即刻或刚吃几口饭时嚼碎吞服。

目前国内上市的有阿卡波糖(acarbose)，用量为50～100mg，3次/ｄ。

伏格列波糖(voglibose)用量为0.2～0.3mg，3次/ｄ。

3．不良反应及注意点：服糖苷酶抑制剂后，未被吸收的寡糖进入结肠，发酵生成短链脂肪酸、CO2及H2，这些物质可引起腹泻，且生成的CO2、H2及甲烷可引起肠胃气胀。

在服药早期，病人常有腹胀、胀气、肠鸣音亢进及排气过多，少数病人有腹泻。

在服药过程中这些症状可有所缓解，仅有个别人因不耐受而停药。

单用糖苷酶抑制剂一般不引起低血糖，但若与磺脲类或胰岛素联合应用时，则因这些药物的作用而可能出现低血糖，此时应口服或静脉注射葡萄糖来纠正。

因肠道糖苷酶已被抑制，口服蔗糖或淀粉食品不易消化吸收，效果较差，低血糖不能及时纠正。

对低体重、营养不良、患有消耗性疾病、肝肾功能损害、缺铁性贫血等患者不宜应用本药。

孕妇、哺乳期妇女及18岁以下者也不宜使用。

四、胰岛素增敏剂2型糖尿病的一个重要病理生理改变为胰岛素抵抗，在肥胖和超重者尤为明显。

改善胰岛素抵抗，无疑对这些患者会产生有益的作用。

噻唑烷二酮类衍生物是近年发现的具有直接增加胰岛素敏感性的药物，称为胰岛素增敏剂。

1．种类及作用机制：1982年首先发现噻唑烷二酮衍生物噻格列酮可降低肥胖和糖尿病动物的血糖，改善胰岛素抵抗。

此后发现的此类衍生物有曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮，后2种已在我国上市。

实验显示该类药物能增强胰岛素抑制肝葡萄糖产生的作用，抑制肝糖异生，其机制可能是通过抑制长链脂肪酸的氧化。

现认为该类药物能与细胞核特异性受体过氧化物酶增殖体激活受体(PPARγ)结合，从而在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达，从而增强胰岛素的作用，改善糖代谢。

2．临床应用：主要用于改善2型糖尿病胰岛素抵抗。

单独应用或与其他口服降糖药合用均可改善糖代谢。

对肥胖者效果更佳。

治疗后空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹胰岛素水平均有一定程度的下降。

与胰岛素联用可减少胰岛素用量。

对其他非糖尿病的胰岛素抵抗，也可能有效。

主要不良反应有贫血、水肿、体重增加，长期用药这些表现可逐渐缓解。

早期上市的曲格列酮在部分病人发生了严重的肝毒性，目前已停止使用。

国内上市的有罗列格酮，4～8mg/ｄ，分1～2次口服。

吡格列酮，15～45mg，早餐时1次顿服。

使用罗格列酮和吡格列酮过程中也需定期监测肝功能。

在孕妇、哺乳期妇女和儿童尚未允许使用此类药物。

五、非磺脲类胰岛素促泌剂为使胰岛素快速释放的口服降糖药，可有效地降低餐后血糖，在每次进餐前即刻口服，因此有人称之为餐时血糖调节剂。

目前上市的有：瑞格列奈和那格列奈。

该类药物的降血糖机制与磺脲类相似，抑制钾离子外流，使β细胞膜去极化，开放钙离子通道，增加钙离子内流。

但与磺脲类药物的不同点为与受体的结合位点不同，且药物不进入细胞，吸收和代谢迅速，如瑞格列奈,餐时给药1mg，在(34±18)min达血药峰浓度，血浆半衰期0.64ｈ，在血液中90%以上与血浆蛋白结合，90%以上在肝脏代谢为无活性物质，并通过胆汁分泌从粪便排出，尿中排泄只有6%左右。

餐时服药餐后30～90min血浆胰岛素水平升高，升高餐后胰岛素的作用比空腹明显，进食后诱导的胰岛素分泌增高约1倍。

血浆葡萄糖在餐后45min开始下降，持续约4ｈ。

由于作用时间短,较少引起低血糖，同时由于起效快，在进餐前即刻口服，不进餐不服药，服药方式灵活。

适应证为2型糖尿病，鉴于此类药物主要从胃肠道排泄，伴肾功能损害者也能使用。

不良反应有低血糖、头痛、头昏。

孕妇忌用。

瑞格列奈的剂量为0.5～2mg，3次/ｄ。

那格列奈的剂量为30～180mg，3次/ｄ。