天然药物提取纯化工艺的研究与评价

粉碎
栀 子 黄 连 黄 柏
醇提
黄 连
黄 芩
黄 芩
醇 提 液
制 剂
工艺路线设计中应予注意的问题
问题：（1）栀子传统水煎带出的脂肪油极 少，却采用二类溶剂二氯甲烷脱脂欠合 理；（2）处理后，栀子脂溶性成分与水 溶性成分皆已丢失，黄连、黄芩中有效 成分可能损失（资料也表明黄芩苷转移 率低（约22％） ）；（3）资料水煎活性 大于60％乙醇提取，选择45－55％乙醇 提取欠妥。
★以上几个实例，进一步说明： 具体问题具体分析 • 没有一种固定的提取纯化工艺路线 • 不同的提取纯化方法均有其特点与使用范围， 应根据与治疗作用相关的有效成分（或有效部 位）的理化性质，或药效研究结果，通过试验 对比，选择适宜工艺路线与方法。 • 可以通过各种方法、手段来说明所选定的提取 纯化工艺富集了有效成分、发挥了方剂的疗效。
工艺路线设计中应予注意的问题
例如某复方含丹参，需提取丹参的水溶性的丹酚 酸、丹参素类成分，脂溶性的丹参酮类成分。 • 如设计先水煮，后醇提。 问题： 水提后，不便于再加醇控制醇浓度； 丹参酮类对热不稳定，水煎煮时有部分损失， 使得醇提得率低。 • 如设计为：先醇提再水提，大大缩短了丹参酮 类成分的受热时间，结果显著提高了丹参酮类 的提取转移率。
提取纯化工艺路线的研究与评价
工艺路线设计中应予注意的问题：
1、重视对提取溶媒的选择。选择溶媒应当考虑 利于有效成分溶出、安全、利于环保等，而水 和乙醇基本满足这些条件。 2、依据中药传统用药经验或根据药物中已确认 的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等 设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一 系列提取纯化技术来完成。
• 根据纯化的目的、可采用方法的原理和影 响因素，选择适宜的纯化方法。 • 纯化方法的选择，一般应考虑：拟制成的 剂型与服用量、有效成分与去除成分的性 质、后续制剂成型工艺的需要、生产的可 行性等。并经试验研究后决定。
纯化工艺条件的研究与评价
• 常用的分离纯化方法有沉降分离法、滤过 分离法、离心分离法、溶剂转换、膜分离、 絮凝沉淀、吸附等。 • 各种分离纯化方法各有其优点和缺点：溶 剂转换法、膜分离法、树脂吸附法 • 无论采用哪种方法，都应当说明该方法应 用的合理性。
工艺路线的设计
4、采取复方提取或根据药物的化学成分分类提取 (如含挥发油类、苷类、黄酮类、生物碱类、多 糖类等)。 • 例如丹参有脂溶性的丹参酮类等，水溶性的丹 参酚酸类等。应根据拟定的适应症进行提取水 溶性成分或（/和）脂溶性成分。 • 山楂的主要活性成分为黄酮和有机酸，治疗心 血管疾病，应考虑提取黄酮类成分；治疗脾胃 病（健胃消食），则应考虑有机酸类成分。
工艺路线设计中应予注意的问题
★启示：从这个例子来看，水提醇沉工艺虽是 目前常用的提取纯化工艺，但在应用这一工艺 时，也应该考虑处方中药物的性质及所拟定的 适应症，不能盲目采用这一工艺。有些药味的 有效成分在醇中不溶，却采用水煎醇沉的工艺， 使有效成分在高浓度醇中大量沉淀而损失，影 响疗效。
工艺路线设计中应予注意的问题
工艺路线设计中应予注意的问题
案例分析二：
水提
丹 参
水 提 液
醇提
弃去
药 渣
醇 提 液
制 剂
工艺路线设计中应予注意的问题
案例分析三： 水 提 水煎 液
黄 芪 赤 芍 桃 仁
当 归
正 丁 醇 醇 萃 沉 取
冷 藏 过 滤
川 地 芎 龙 红 花
醇提 醇 药 提 渣 液
树 脂 处 理 醇 洗 液
制 剂
工艺路线设计中应予注意的问题
二、提取纯化工艺研究与评价
（一）提取纯化工艺研究的原则 （二）提取纯化工艺路线的研究与评价 （三）提取纯化工艺条件的研究与评价 （四）浓缩与干燥工艺研究与评价
提取纯化工艺研究与评价
（一）提取纯化工艺研究的原则
1、以保证中药、天然药物的安全、有效 为目的，以保存中药、天然药物的有效 成分，去除无效成分、有害成分为目标。 2、是传统用药经验的总结，是在已有的 研究资料的基础上的再研究和提高。
（三）提取纯化工艺条件的研究与 评价
• 工艺路线初步确定后，对采用的工艺方法，应 进行科学、合理的试验设计，对工艺条件进行 优化。 • 选择适宜的工艺方法及有效的工艺条件与器械， 对保证制剂的质量，提高提取效率与经济效益 是十分重要的。 • 多数情况下，影响工艺的因素不是单一的，需 要对多因素、多水平同时进行考察。
中药、天然药物提取纯 化工艺的研究与评价
主讲人：阳长明 讲习组成员：韩
炜、李计萍、金 芳
2004.8
药品审评中心
内容
一、概述 二、提取纯化工艺研究与评价 三、提取纯化工艺研究评价指标 四、实验设计方法与存在问题 五、总结
一、概述
★对于药味的处理，一个处方可能
有多种不同的处理方法，应如何 选择，方为合理？中药工艺的研 究情况往往各不相同，是否存在 一些共性的问题，或能否提供一 些原则的思考方法？ ★我们的疏忽在哪里？哪些方面未 能考虑到？或者说，在进行研究 时，到底应考虑一些什么问题？
概述
（一）被研究对象（中药）的特性
1、长期人用历史和经验的总结 2、大多来源于植物，成分十分复杂 3、其基础研究相对较为薄弱，有效成分往 往不明确，或者其含量极低 4、多成分、多靶点综合发挥作用
概述
（二）提取纯化工艺研究的意义
1、目的：为提高疗效、减小剂量、便于制剂。 2、提取、纯化工艺直接决定药物作用的物质基础， 直接影响药物的安全、有效性，决定着制剂质量 的优劣。 3、提取、纯化技术的合理、正确运用与否直接关 系到药材资源能否充分利用, 也关系到大生产的 可行性和经济效益。
工艺路线的设计
3、对于复方制剂，提取工艺路线设计的基础是 对处方进行分析，即对处方所涉及的中医药理 论的理解和对方剂中药物进行方药分析。 ①了解本处方的君臣佐使、功能主治； ②了解本处方药味的传统用法； ③了解本处方药味的性味归经、有毒无毒； ④确认药味炮制与否、炮制的目的与方法； ⑤检索文献，了解各药味所含化学成分及其理化 性质，了解方中各药味的药理作用，特别是与 本处方功能主治相关的药理作用。
提取纯化工艺路线的研究与评价
工艺路线的设计： ★在充分查阅文献基础上，进行全面分析， 富集有效成分，除去无效成分，保证提 取物的安全、疗效；并考虑生产条件和 经济指标，注意生产的可行性，简化工 艺步骤，方便生产，降低成本。
工艺路线的设计
1、注重传统用药经验，提取路线的设计 应该是传统用药经验、已有研究的总 结与提高。 2、有效成分或有效部位制剂，应根据其 性质设计提取路线。
• 应在尽可能多地富集得到有效成分的前提下，除 去无效成分、有害成分。 • 应在分析处方组成和复方中各药味之间的关系， 参考各药味所含成分的理化性质和药理作用的研 究基础上，根据与治疗作用相关的有效成分或有 效部位的理化性质，结合制剂制备上的要求、大 生产的实际情况、环境保护的要求，进行工艺路 线的设计，工艺方法和条件的筛选，制定出方法 简便，条件确定的稳定工艺。
工艺路线的设计
5、也可通过设计多条路线，通过预试验加以选 择。如复方中有些药味基础研究(化学成分、 理化性质、药理作用)几乎是空白，很难确定 一种工艺路线，可根据具体情况，设计多条 路线，经过预试验加以比较。较常见的方法 是将不同工艺路线得到的提取物通过药效学 试验进行比较，即用动物实验筛选工艺。 6、具体问题具体分析。
提取工艺条件的研究与评价
如 • ①提取挥发油，优选提取时间、药材粒度、 提取前浸泡时间等因素。 • ②醇提，优选醇浓度、用量、提取次数(包括 时间)。 • ③水提，优选煎煮次数、煎煮时间、加水量 等。 • ④渗漉，优选粒度、渗漉速度、渗漉液收集 量等。
提取纯化工艺条件的研究与评价
纯化工艺条件的研究与评价：
提取纯化工艺条件的研究来自百度文库评价
• 工艺的优选应采用准确、简便、具有代 表性、可量化的综合性评价指标与合理 的方法。 • 保证工艺的稳定、减少批间质量差异： 固定工艺流程及其所用设备。 • 注意能工业化生产，减少对环境的污染， 符合劳保要求。
提取纯化工艺条件的研究与评价
• 对于新建立的方法，还应进行方法的可 行性研究，必要时，应对所用材料的安 全性进行考察，控制可能引入的残留物。 应在获得足以支持其安全、可行的情况 下，用于中药、天然药物的研究。
纯化工艺条件的研究与评价
• 对应用方法的可能的影响因素进行研究， 选择合适的工艺条件，确定工艺参数， 以确保工艺的可重复性和药品质量的稳 定性。 • 通过有针对性的试验，考察各步骤有关 指标的情况，以评价各步骤工艺的合理 性。
纯化工艺条件的研究与评价
• 如醇沉，建议考虑：提取液经浓缩后的 相对密度、加入乙醇的方法（如乙醇加 入时的速度、搅拌速度）、加入乙醇后 的溶液含醇量及体积、操作的温度、醇 沉的时间等。 • 树脂精制，优选树脂种类、上样药量与 树脂用量比、洗脱剂种类及用量、药液 浓度、流速等。
问题：7味药的复方注射剂，处方中有植物药、 动物药，各药味有效成分各异， • 黄芪：三萜皂苷、黄酮类成分、黄芪多糖等。 • 当归：挥发油、阿魏酸、多糖、氨基酸等。 • 赤芍：芍药苷、苯甲酸、鞣质、氧化芍药苷、 芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷、丹皮酚等。 • 川芎：川芎嗪等生物碱、阿魏酸等有机酸、挥 发性成分、川芎内酯等苯酞衍生物等。 • 桃仁：苦杏仁苷、挥发油等。红花：红花黄色 素、羟基红花黄色素、红花苷、新红花苷等。 • 地龙：含蚓激酶等酶类成分、解热碱、蚯蚓素、 嘌呤类成分等。
提取纯化工艺条件的研究与评价
• 溶剂的选择 • 采用大孔吸附树脂纯化的研究 • 挥发油提取条件的考虑等
提取纯化工艺条件的研究与评价
★溶剂的选择 • 选择合适的溶媒 • 考虑利于有效成分溶出、安全、利于环 保等，而水和乙醇基本满足这些条件。 尽量避免使用一、二类有机溶剂。 • 一种溶媒的不同浓度其提取效果也不同。
提取纯化工艺研究的原则
3、应围绕和根据中医临床用药及组方特 点，制剂成型要求、生产设备条件、环 保要求等进行研究，制定具体的工艺、 方法、条件和程序。 4、应具有科学性、先进性及生产的可行 性。
提取纯化工艺研究的原则
★在研究中应具体情况具体分析。 ∵中药成分复杂，作用多样，工艺方法与技术繁 多，以及新方法与新技术的不断涌现，不同的 方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难 点，要确定的技术参数，均有可能不同。 ∴应遵循药品研究的一般规律，注重其个性特征 的研究，尊重传统组方、用药理论与经验，根 据药物的具体情况，结合生产实际进行必要的 研究。
（二）提取纯化工艺路线的研究与 评价
中药、天然药物提取纯化的工艺路线 是以保证中药、天然药物的安全、有效为 目的，根据中医临床用药及组方特点，以 及制剂成型要求所制定的工艺、方法、条 件和程序的最基本的规定。工艺路线的设 计应以使中药、天然药物的生产工艺具有 科学性、先进性及生产的可行性为原则。
提取纯化工艺路线的研究与评价
提取纯化工艺条件的研究与评价
提取工艺条件的研究与评价：
• 根据所采用的提取方法与设备，考虑影响因素 的选择和提取参数的确定。一般需对溶媒、工 艺条件选择，优化工艺条件。 • 提取工艺条件的确定，应充分考虑可能影响提 取效果的因素，进行科学、合理的试验设计， 采用准确、简便、具有代表性、可量化的综合 性评价指标与方法，优选合理的工艺条件。
工艺路线设计中应予注意的问题
3、尽可能多地富集有效成分，除去无效成分。 4、充分考虑大生产的可行性。 5、一般先初步确定工艺路线，再筛选工艺条件。 6、多条工艺路线进行选择 问题：对某条工艺路线采用先入为主，在试 验与评价时，出现偏差。
工艺路线设计中应予注意的问题
案例分析一： 栀 子 黄 芩 黄 柏 黄 连 脱脂 栀 栀 子 水浸 子
工艺路线设计中应予注意的问题
案例分析四： 番 薯 枸 杞 山 药 黄 芪 大 枣 燕 麦 草 水提 醇沉 冷 藏 过 滤
成型
制 剂
工艺路线设计中应予注意的问题
问题：采用70％乙醇沉淀，多糖类成分 会大量损失。从本品处方（番薯、黄 芪、构杞、大枣等含有大量的多糖） 和拟定的功能主治（健脾补肾、益气 养血，增强机体免疫功能，用于肿瘤 放疗、化疗后的白细胞和血小板减少 症）看，多糖类成分是其有效成分， 醇沉欠合理。