国内外生物药物产业现状与发展趋势

R&D投入严重不足
上游研发以CRO为主
下游流通政策受限
价格昂贵 难进医保 使用受限
高端生物仿制药物
我国生物医药产业的重点发展方向
大力发展新型疫苗和改造传统疫 抗体药物和蛋白质药物等生物技术药物的产业 重大疾病诊断和检测技术的研究与产品开 加强基因治疗、细胞治疗等生物治疗技 再生医学技术的研究与应
实验室研究 临床前研究
申报
临床试验
申报
生
产
功能研究 工程菌（株） 原液工艺 制剂处方工艺 小规模试制 质控研究
中试、质控 动物药效学 药代动力学 一般药理学 急性毒性 长期毒性 特殊毒性
临床批件 I期临床 II期临床 III期临床 IV期临床
新药证书 生产批件 GMP认证 监测期 药典收录
生物技术药物工艺制备
• • • “十一五”期间(2006-2010)，中国生物制药行业规模增长272%，目前已经达到年销售超千 亿元的水平 绝对数量上，这一行业规模仍然较小：仅美国生化公司安进(Amgen)一家2010年销售就 达到150亿美元，接近中国生物制药全行业的销售额 但在相对增速上，全行业销售年复合增长率22.16%，几乎是同期中国GDP增速的两倍
蛋白或多肽，以基因工程手段生产，占绝大多数 • 细胞因子类：INF、IL、CSF、EPO、EGF • 激素类：Insulin、hGH、GLP-l1、PTH • 抗血栓类：tPA、尿激酶、链激酶、水蛭素 • 基因工程疫苗：如乙肝疫苗、狂犬病疫苗 • 重组抗体：人源化、Fab 、scFv、免疫毒素 • 可溶性受体：TNF受体（Enberl)、IL4受体等 • 血液蛋白：血红蛋白（人工血液）、白蛋白
生物技术药物的特点
9 生产起始材料均为生物活性物质； 9 生产加工全过程是生物学和无菌操作过程； 9 质量控制和质量检定是采用生物学分析方法， 其效价或生物活性检定有其变异性； 9 原材料、中间品、成品、运输、贮存、甚至使 用保持在“冷链”系统中； 9 质量控制实行生产全过程监控
生物技术药物研发流程
重组DNA类药物
DNA制剂，以病毒或质粒DNA作载体，将外 源基因导入体内： • 预防性DNA疫苗：表面抗原基因 • 治疗性DNA疫苗：表面抗原基因 • 基因治疗制剂：p53（今又生）、IL-2、 Endostatin等
合成多肽与寡核苷酸类药物
• 合成多肽类药物 用生物技术手段筛选与研究，用化学合 成方法制备。如抗菌肽 • 合成寡核苷酸类药物 反义寡核苷酸 、干扰RNA、核内小分子 RNA等
可用抗体治疗的疾
自身免疫病 感染性疾病 肿
50%
心血管疾病
感 染 性 疾 病
移植排斥
其 他
瘤
18%
13%
6%
5%
8%
多克隆抗
单克隆抗
又称抗血 决定簇多表 不同B细胞 克隆而产生 决定簇单表 同一B细胞 克隆而产生 通过基因工 技术进行改
半 成 品 细菌内毒素含量 无菌试验 <10 符合规定 成 鉴别试验 阳性 白色疏 松体， 加入 1ml蒸 馏水后 迅速溶 解为澄 明液体 6.80 1.43 238 符合规 定 符合规 定 符合规 定 品 阳性 白色疏 松体， 加入 1ml蒸 馏水后 迅速溶 解为澄 明液体 6.76 1.53 218 符合规 定 符合规 定 符合规 定 阳性 白色疏 松体， 加入 1ml蒸 馏水后 迅速溶 解为澄 明液体 7.83 1.48 246 符合规 定 符合规 定 符合规 定 阳性 <10 符合规 定 <10 符合规 定 ≤10 符合规定
外观检测
白色疏松体，加入1ml蒸馏 水后迅速溶解为澄明液体
PH值检测 水份测定（%） 效价测定（U/瓶） 无菌试验 异常毒性试验 热原质试验
6.5～7.5 ≤3.0 160～300 应符合规定 应符合规定 应符合规定
2000年-2011年全球上市新药统计分析
药品个数
35 30 25 20 15 10 5 0
基因工程关键要素
•基因工程的主要技术 •工具酶与载体系统 •目的基因的获得 •基因的重组与转移 •克隆基因导入宿主细胞表达
生物技术制药发展历史
生物技术药物主要类型
从化学本质上分： • 重组蛋白或多肽类药物 • 重组DNA类药物 • 合成多肽和寡核苷酸类药物 • 干细胞与组织工程类制品
重组蛋白/多肽类药物
7.46×103 1.07×104 0.694 98.25 95.97 4.49 <100 0.005 阴性 <10 8.39 280.9 与对照品一致 —
6.15×103 1.03×104 0.596 98.31 97.75 4.42 <100 0.007 阴性 <10 8.35 279.8 与对照品一致 —
其 他
2011年中国审批的生物技术新药分类比较图 （83种）
值得关注的2011年中国生物技术新药
是世界上第一个 用于预防戊型肝 炎的疫苗
重组戊型肝炎疫苗(大肠杆菌表达)
生物医药产业的特点
高投入
高技术
高收益
高风险
长周期
生物制药小型公司居多、联盟为主导
中国生物制药企业数量众多行业集中度低
国内生物制药行业规模仍然较小，但增速很快
低端药物产能过剩高端药物产能不足
生物制药产业创新不足仿制为主
• 目前国内生物制药行业企业的产品仍以仿制药(generic drug)和原料药为主，自主研发能力相对薄弱，投入不 足，竞争激烈。 • 我国已经批准上市的382个不同规格的基本工程药物和基 因工程疫苗中，只有21个属于原创，其余94.5%产品均为 仿制药。
图8 rhPTH（1-34）紫外吸收谱图
批号 检测项目
20020401 原 液
20020402
20020403
标准规定
效价测定(U/ml) 比活性(U/mg) 蛋白质含量(mg/ml) 纯度(HPLC,%) 纯度(SDS-PAGE,%) 分子量(KD) 外源性DNA残留量 (pg/剂量)
8．09×103 1.08×104 0.744 98.32 97.48 4.45 <100 0.005 阴性 <10 8.35 281.0 与对照品一致 与理论值一致
抗体药物：最有前景的一类生物技术药物
已上市近30种治疗性抗体用于治疗肿瘤（10多种都来自美 国），类风湿关节炎和Crohn病、抗器官移植排斥、防治 病毒感染、抗血小板凝聚等诸多方面表现出非常理想的疗 效。人源化抗体和人源性抗体是治疗性抗体今后重要发展 方向。
将小鼠抗体分子的互补决定 区序列移植到人抗体可变区 框架中而制成的抗体。明显 降低由鼠源单克隆抗体所致 的人抗鼠抗体反应。
Corifact(人凝血因子XIII浓缩物)
Benlysta (belimumab)
去年年初，FDA批准杰特贝 林的Corifact用于一种罕见 的出血性疾病——先天性 XIII(FXIII)因子缺乏症。 这是美国批准的第一个也是 唯一的一个凝血因子XIII浓 缩物。
潜在的重磅炸弹药物，50年来首个被批 准的新的狼疮药物。
目的Hale Waihona Puke Baidu因的获得与分析
上游研究
表达载体构建与分析 工程菌（株）的构建与分析 发酵（培养）工艺与质控
下游研究
分离纯化工艺与质控 制剂处方、工艺与质控
中试研究
模仿生产条件下的工艺与质控
药理、毒理、临床、稳定性
生物技术药物质量研究主要内容
1. 2. 3. 4. 5. 目标产品的均一性：理化性质纯度含量及质控标准； 建立有效的生物学活性与免疫学效价测定方法； 研究建立国家标准品或参考品：WHO标准品为对照 建立相关杂质的限量分析方法和标准：残留DNA，蛋 白，内毒素，病毒，工艺中有害物质的检测； 以上基础上制订保证基因工程药物临床安全有效、与 WHO标准一致的质量控制标准和规范化检定方法。
生物药物产业现状与发展趋势
西南大学药学院 胡昌华
chhhu@swu.edu.cn, 68250520
• 背景 • 生物药物产业发展现状 • 未来发展方向与趋势
全球生物医药产业发展分布
我国已建成22个国家生物产业基地
全球医药及生物医药销售额比例
年份 2007 2008 2009 2010 全球医药 生物医药 所占比例 13.2% 11.5% 12.2%
重组人甲状旁腺激素举例分析
图1.重组质粒的克隆与鉴定
图2 重组质粒的诱导表达与包涵体
图3 rhPTH表达蛋白的免疫印迹结果
图4 rhPTH的分离纯化过程
包涵体溶解－复性－酶切－阴离子柱－反相 柱－阳离子柱
图5 三批rhPTH蛋白的电泳纯度鉴定
图6 rhPTH（1-34）HPLC图
图7 rhPTH（1-34）肽图（胰蛋白酶裂解）
生物技术药物质量控制
• 生物技术药物质量控制的特殊性：种属特异性 ；免疫原 性 ；多功能性 • 结构确认的不完全性 • 质量控制的过程性 • 生物活性检测的重要性 • 中国药典2010年版三部
各类技术指导原则
• • • • • • • • • • • • • • • • 《人用重组DNA制品质量控制要点》（SFDA，1992） 《人用鼠源性单克隆抗体质量控制要点》（SFDA，1994） 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》（SFDA，1992 ） 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》（SFDA，1995 ） 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则》（SFDA，2004） 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（SFDA，2004） 《生物制品生产企业GMP检查指南》（WHO，1994） 《DNA疫苗质量保证指南》（WHO，1997） 《DNA疫苗的质量控制及非临床安全性评估指南》（WHO，2005） 《生物技术药物的临床前安全性评价》（ICH，1997） 《人用药物的安全药理研究》（ICH，2000） 《人用药物的免疫毒理研究》（ICH，2005） 《生物技术产品稳定性试验》（FDA，1995） 《人用单克隆抗体制品生产与检定》（FDA，1997）
— ≥8．0×103 — ≥95.0 ≥95.0 3.7～4.5 <100 ≤0.10 阴性 ≤10 8.2～9.7 280±3 与对照品一致 与理论值一致
宿主菌蛋白残留量 氨苄青霉素残留量(%) 细菌霉毒素残留量(EU/20μg) 等电点(主区带) 紫外光谱扫描 (最大吸收 峰，nm) 肽图分析 N-末端氨基酸序列分析
干细胞与组织工程类制品
• 未来的干细胞制品 骨髓、神经细胞、心肌细胞、胰岛细胞 • 组织工程类制品 皮肤、软骨、骨、肝等
生物技术药物的特点
• 多为人体来源的蛋白或多肽 • 分子量较大，分子结构复杂, 较不稳定，易失活， 易被微生物污染，易被酶解破坏 • 结构确证不完全，有种属特异性和免疫原性，有 效性、安全性和质量可控性评价困难 • 疗效独特、广谱，毒副作用小，研究开发风险小
生物药批准数量比例逐年上升
2007-2011年FDA批准上市的药物
新药/个 18 24 25 21 35 新生物制品比例/% 11.10% 18.25% 24.00% 28.60% 34.30%
年份 2007 2008 2009 2010 2011
新生物制品 2 3 6 6 12
生物药概念
生物技术药物（基因工程药物）
融 合 蛋 白 （
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
）
1种
蛋 （ 白 2种 质 衍 ） 生 物 （ 3种 ） 单 抗 （ 3种 ） 酶 （ 4种 细 胞 ） 因 子 （ 7种 ） 疫 蛋 苗 白 （ 质 8种 、 ） 多 肽 （ 诊 12 断 种 试 ） 剂 盒 （ 43 种 ）
化学药物 生物技术药物
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
年份
其中用于治 疗十大疾病 的化学药物 有113种，生 物技术药物 有48种，上 市生物技术 药物占了所 有上市药物 的29.95%
2011年美国生物技术新药（12种）
7210亿美元 940亿美元 7810亿美元 900亿美元 8080亿美元 990亿美元
8500亿美元 1660亿美元 17.8%
我国医药产业规模及增长率
生物药占全球前100畅销药物数量的比重
生物药物呈现美好 的上升趋势，生物 技术制药业永远是 “朝阳的产业”
引自安信证券股份有限公司研究中心，2010年生物制药行业报告