hERG抑制剂的研究进展

hERG抑制剂的研究进展
人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码了延迟整合电压门控钾离子通道的成孔亚基（VGK）[1]。

这些通道被定义为 IKr，hERG 或者 Kv11.1[2]。

hERG（7q35-q36）是第一个被识别出的导
致 LQTS 基因[3，4]。

LQTS 是由于心肌细胞异常离子流活动导致，属于一种离子通道疾病。

临床各种药物使用与 LQTS 相关并有心律失常风险。

一系列心脏和非心脏药物可以诱导 LQTS。

许多研究表明，很多临床药物能够抑制 IKr/hERG。

1.hERG 抑制剂分类
hERG 抑制剂根据作用机制可以分为直接作用和间接作用。

直接作用机制是指直接阻断 hERG
电流，许多药物可以通过绑定结构专一的受体区域位点，抑制hERG 通道的门控开放，从而
降低 hERG 电流；第二种机制诱导的药源性 LQTS 是指选择性干扰心肌细胞膜表面的 hERG 蛋
白表达，即抑制 hERG 蛋白转运，如氟西汀和诺氟西汀[5]。

hERG 蛋白在核糖体合成后，在内
质网进行核心糖基化过程，形成 135 KDa 的未成熟的 hERG 蛋白，核心糖基化的 hERG 蛋白与
分子伴侣结合，被转运到高尔基体进行完全糖基化，成为 155 KDa 的 hERG 蛋白，最后转运到细胞膜表面发挥作用。

hERG 抑制剂根据药物类型可以分为抗心律失常药物、非抗心律失常药物、天然产物和低钾和高糖。

2.抗心律失常药物的 hERG 通道抑制作用
一般抗心律失常药物可以有效对抗心脏混乱的节律，一些会诱导心律失常风险。

抗心律失常
药物的传统分类方法 Singh-Vaughan-Williams（S-V-W）分类法是通过对心肌电生理的影响和
作用机制分类，而不是化学结构或生理目的。

一、Ⅰ类药物（钠通道阻滞药）通过减小内向
钠离子电流浓度，但不降低静息膜电位起作用；二、Ⅱ类药物（β受体阻断药）又称交感神
经阻滞药物，包括普萘洛尔等β 受体阻断剂；三、Ⅲ类药物可以延长动作电位时程（APD），最典型特征是可以阻断钾离子通道；四、Ⅳ类药物是钙通道阻滞药，包括钙离子通道阻滞剂。

理论上，仅作用于单一离子通道或受体的阻断剂更具特异性活性，然而，许多临床使用的药
物显示的活性不符合 S-V-W 分类法，简言之，S-V-W 分类法具有一定局限性。

如胺碘酮的不
良反应中包括QT 间期延长。

Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁的机制是与细胞膜钠通道蛋白结合，阻滞钠通道，抑制钠离子内流，发挥抗心律失常作用。

但通过临床研究发现奎尼丁还有强烈
的Ⅲ类抗心律失常作用，严重时可导致“奎尼丁昏厥”甚至猝死的发生[6]。

已经研究清楚，奎
尼丁阻断心肌 IKr/hERG [7]。

临床研究发现，Ⅲ类抗心律失常药物既有抗心律失常作用，也有
致心率失常作用。

Ⅲ类抗心律失常药物的作用机制是可以选择性阻断钾离子电流。

实验研究
表明，Ⅲ类抗心律失常药物 E-4031 可导致剂量依赖性人体心电图 QT 和 QTc 延长，诱导早后
除极（EAD）[8]。

E-4031 是第一个在分子水平阐述的阻断 hERG K+ 通道的药物[9]。

之后的研
究显示，多非利特也可以阻断 hERG 钾离子通道，它阻断通道的开放状态[9]。

家兔离体心脏
灌流显示，虽然Ⅲ类抗心律失常药物氯非铵比多非利特的频率依赖性弱[10]，但也可导致 QT
间期延长和心律失常。

Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮可以同时阻断 IKr 和 IKs，也可以阻断钠电
流[11]。

在豚鼠心肌细胞实验中，对 IKr 的阻断效应比 IKs 的阻断效应强[12]。

3.非抗心律失常药物
一些非抗心律失常药物的不良反应会靶向性抑制 IKr/hERG，这种抑制可能是最普遍的获得性LQTS 机制。

然而这些药物不包含在抗心律失常药物分类中，却也诱导获得性 LQTS。

大环内酯类抗生素是指具有大环内酯环的一类抗菌药物，可以抑制细菌蛋白质合成，具有抑
制或杀灭病原菌的作用，广泛应用于临床防治感染性疾病。

经过研究证明，大环内酯类抗生
素在电生理方面有延长 QT 间期和致心率失常作用[13-15]。

电生理方面研究对 6 种不同类型
的大环内酯类药物在人体胚胎肾细胞上
（HEK293 细胞）进行 hERG 表达研究，发现罗红霉素能够降低 IKr 表达[16]，而且与 S6 孔径
区域的 Y652A 和 F656C 基因片段突变相关[17]。

抗抑郁药阿司咪唑和特非那定[18，19]；抗抑
郁药氟西汀可以直接阻断 hERG 电流和抑制 hERG 蛋白转运[5]；降胆固醇药普罗布考可以抑制乳鼠心肌细胞的 hERG 转运[20]。

4.天然产物
一些天然产物也可以对 hERG 产生抑制作用。

许多矿物中药的主要成分都含有三氧化二砷，
如治疗痈肿疮疔的雄黄和脱腐生肌的砒石等，在临床上三氧化二砷溶液用于治疗白血病。

但
三氧化二砷有许多不良反应，可以引起LQTS，Tdp 甚至猝死。

2004 年Eckhard Ficker 等发现，三氧化二砷引起 LQTS 的机制是增加心肌钙离子电流和抑制内质网膜上 hERG 蛋白合成过程，As2O3 抑制hERG 蛋白与分子伴侣 Hsp90 的结合从而降低 hERG 蛋白表达[21]。

雷公藤红素（Celastrol）又称南蛇藤素，是卫矛科植物雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook. f.的全株或去皮
木质部份提取的天然产物单体。

雷公藤红素是一个具有多种生物活性的天然产物，是治疗类
风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的有效成分之一。

现代研究表明：它有很强的抗氧化
作用，有抗癌症新生血管生成作用，有抗类风湿作用[22]。

近期研究表明，雷公藤红素可以
抑制 hERG 电流和抑制蛋白转运[23]，引起 LQTS。

5.低钾和高糖
临床上细胞外钾离子浓度低于 3.5 mmol·L-1 被称为低血钾症。

当血液中钾离子浓度过低，即
重度低血钾症，可出现心力衰竭等严重的并发症，甚至危及生命。

张社团等[24]发现，细胞
外钾离子浓度对于 hERG 通道的功能和稳定性是一个必要条件。

Hamid Massiaeli 等[25]对低钾
条件的心肌细胞研究，发现了低钾导致hERG 功能缺陷的机制：低钾条件下，细胞膜表面的hERG 蛋白通过泛素化作用内吞降解，降解后的蛋白被暂时储存起来，经过回收后再利用回到细胞膜表面。

LQTS 是糖尿病（DM）患者心脏电生理紊乱最显著的并发症，一型胰岛素依赖的糖尿病患者（IDDM）和二型胰岛素依赖的糖尿病患者（NIDDM）发生LQTS 的几率上升到约 25%。

QT 间
期延长是大多数 IDDM 和 NIDDM 患者的预警器[26]。

有研究显示，hERG 通道的表达在糖尿病
患者心脏中显著下调，这种下调是QT 间期延长和心肌细胞动作电位时程延长的主要因素[27]。

参考文献：
[1]Abbott G W，Sesti F，Splawski I，et al. MiRP1 forms Ikr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia.[J]. Cell，1999，97（2）：175-187.
[2]Gutman G A，Chandy K G，Adelman J P，et al. International Union of Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels：potassium channels.[J]. Pharmacol Rev，2003，55（4）：583-6.
[3]Warmke J W，Ganetzky B. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila
and mammals.[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，1994，91（91）：3438-42.arrhythmia：HERG mutations cause long QT syndrome." Cell，80.5（1995）：795-803.。