011警戒限与纠偏限管理制度
江西希尔康泰制药有限公司GMP管理文件
1、目的：建立一个规范的警戒限度和纠偏限度的管理规程。
2、适用范围：适用于警戒限度和纠偏限度的监控管理。
3、责任者：质量保证部负责人、质量控制部负责人、生产技术部负责人、设备动力部负责人，物料采购部负责人、各生产车间负责人对本规程实施负责。
4、正文
4.1 警戒限度
4.1.1定义：系统的关键参数超出正常工作范围、但未达到纠偏限度时，可能需要采取纠正措施的限度标准。通常情况下是根据系统的正常运行水平和检测数据通过趋势分析来确定的，如果超出了该限度，不需要对系统进行进一步的处理。如连续超警戒限度，系统呈恶化趋势时，则应立刻采取纠偏措施
4.1.2 警戒限度的建立：警戒限应以正常监测数据为基础，并赋与一定的安全系数。
4.1.3 超警戒限度处理程序：
4.1.3.1 向相关管理层和部门发出预警报告。
4.1.3.2 开展相关调查，以确定可能的原因。
4.1.3.3 若调查检测结果因人为或检测仪器原因导致超过警戒限度，应重新监测。
4.2 纠偏限度
4.2.1 定义：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。一般情况下法定标准≥纠偏限度＞警戒限度，当达到纠偏限度时，为
了防止系统出现不合格时造成损失，需要对系统进行处理。
4.2.2 纠偏限度的处理程序
4.2.2.1 向相关管理层和部门发出超标报告并决定采取纠偏措施。
4.2.2.3 若调查检测结果因人为或检测仪器原因导致超过纠偏限度，应重新监测。
4.2.2.3.1 如果重新监测结果小于纠偏限度，但高于警戒限度，执行起警戒限度立案，协同其他职能部门，确定是否继续生产。
4.2.2.3.2 如果重新监测结果仍超纠偏限度，再发通知，报告相应的管理层和其他部门，制定纠偏措施。
4.2.2.4 在监测结果回归警戒限度以下后，结束调查流程，形成最终报告，递交管理层。
4.3警戒限度与纠偏限度的设定：如果系统为一个新的系统或系统的历史数据不全，可以根据系统的自身情况及GMP的要求暂定一个限度；如果系统已经运行了一段时期，那么可以根据监测数据来修订警戒限度及纠偏限度。
4.4 各部门在组织处理解决警戒限度和纠偏限度的过程中，质量管理部要始终跟踪了解情况，监督警戒限度和纠偏限度的具体贯彻情况。对于超纠偏限度由质量管理部牵头，会同责任部门共同组织处理解决。
4.5 警戒限度和纠偏限度处理过程中，发生部门和处理责任部门应对此进行追踪检查，直至使警戒限度或纠偏限度回归正常范围内，从管理工作上能防止责任事件再次发生为止。
4.6 警戒限度和纠偏限度处理结束后，各责任部门应从警戒限度和纠偏限度的发生、报告、责任、原因分析及解决措施等过程资料整理汇总，并进行趋势分析，形成警戒限度和纠偏限度的处理报告，由质量受权人批准签字后，完成文件修订、人员培训等后续工作。
4.7 为了更好贯彻本制度，各部门应结合本部门实际，制定具体的实施细则，在充分征询部门员工意见和质量受权人意见后，颁布执行，形成与本制度相配套的系统文件。
5、变更记载及原因：
警戒线与行动线是如何规定的
一、法规、文件引用(1) 实施指南《无菌药品》分册14.3.1 a) 限度确立方法： i. 可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计（正态分布法）的方法，一般可以将平均值加上 2 倍的标准差作为警戒限度，加上3 倍的标准差作为纠偏限度。其它模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其它指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估，以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先确立的警戒限度是否合适，并做出相应调整。ii. 纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环境控制标准）。 b) 限度设定后，应定期回顾评价，如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所改善，则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。(2) 实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册18.7 a) 在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值b) 行动值的规定应符合本国GMP 的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关GMP 的要求，制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法，各企业可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的50%。例如：纯化水的行动值为100cfu/ml，对于新系统警告值应为：50cfu/ml c) 当根据历史数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用于制药企业的常用的方法：阀值法。d) 警告值应按以下的定义计算：i. 所有历史数据的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；ii. 计算的结果如果不是整数，取整至下一个整数；iii. 所有数据应按照数值从小到大排序；iv. 警告值必须最低为行动值的10%，最高为行动值的50%。即：如果计算出的警告值低于行动值的10%，则取行动值的10%为警告值；如果计算出的警告值高于行动值的50%，则取行动值的50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值高于行动值的50%，说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。）(3) PDA TR13 《Fundamentals of an Environment Monitoring program》page 8~9 a) Cut-off Value Approach i. All the test data for a particular site arearranged in a histogram and the alert and action levels are set al values whosemonitoring results are respectively 1% and 5% higher than the level selected. Other percentilesmay be used in establishing levels.A variation is to take the last 100monitoring results and use the 95th and 9th percentile values asthe alert and action levels.b) Normal Distribution Approach i. This approach is best used for high counts only(aPoisson distribution is used for low counts).The mean and standard deviation ofthe data are calculated and the alert and action levels are set at the meanplus two and three times the standard deviation, respectively. c) Non-parametric Tolerance limits Approach i. In this approach , alert and action limits areset using non-parametric(distribution free)methods. This is valuable forenvironmental monitoring data that typically is not normally distributed, i. e,exhibit high levels of skewness towards zero counts. For the alert limit, thetolerance limit was set at a leve l of γ=0.95 and P=0.95. The action limit resulted from a tolerance limit set at γ=0.95 and P=0.99. These limits allow us to assertwith confidence at least 95% that 100(P) or 99% of a population for therespective data. d) Other models based on negative binomial, Poisson,Weibull, or exponential distributions are possible. It may be appropriate todetermine the model that best fits the data and use that model to set thelevels. Typically, contamination in strictly controlled environments does notfall within a normal distribution. Environmental monitoring data may beevaluated to determine the suitability of the approaches to level setting. 二、法规分析（1）《无菌药品》中规定数据服从正态分布的，
悬浮粒子在线监测警戒限度报警值的2种方法
悬浮粒子在线检测警戒限度值的2种设置方法 苏州工业园区鸿基洁净科技有限公司曾世清 悬浮粒子在线监测系统中如何设置警戒限度报警值？ 根据2010版GMP要求，第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 对A级区必须进行动态监测，监控的警戒/纠偏限度要求根据所从事操作的性质来确定。判断监测点在生产过程中人为干预、偶发事件及系统的损坏的状态。所以监测的警戒值的设置根据不同点的状况设置，每个点的警戒值可能都不完全一样。具体设置警戒值有如下两个方法： 1、第一种方法，一般将一周的数据作为基数，平均值*d作为基准，参照一周 的最大值，在洁净度允许范围内，以（平均值*d）作为警戒值。 这里的d值一般为1.1-1.5范围内。也就是将基数值放大10%-50%作为基准值。 运行一个月后再以同样的方式调整该值。 警戒值不是一成不变的，在一段时间内是随着工位和环境的变化而变化的。但必须保证警戒值不得超过环境洁净度的要求值。
2、第二种方法：设置警戒值按环境洁净度值设置。对于A级，警戒值直接设置为A级洁净度超标值的50%-80%，可根据实测的洁净环境情况和工位点状况设置。 比如：按A级环境洁净度超标值的60%设置如下： 0.5um警戒值=3520*60%=2112, 5.0um警戒值=20*60%=12 过了一段时间之后，如经常出现报警的话，再调整该值，一般上浮10%，直至到超标限度范围。 这种两种设置警戒限度值中，第二种方法设置比较简单，大部分操作者喜爱采用。鸿基洁净科技的悬浮粒子在线检测系统是通过计算机化验证的系统，以上两种设置警戒报警值时，鸿基在线检测系统按时间、操作人员、系统状态等信息记录警戒值变更情况并形成报表，符合2015药典计算机化验证要求。
在线悬浮粒子监测如何设置警戒限度报警值
悬浮粒子在线监测警戒值和纠偏值的设置方法 苏州工业园区鸿基洁净科技有限公司曾世清 悬浮粒子在线监测系统中如何设置警戒限值和纠偏限值？ 根据2010版GMP要求，第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 对A级区必须进行动态监测，监控的警戒/纠偏限度要求根据所从事操作的性质来确定。判断监测点在生产过程中人为干预、偶发事件及系统的损坏的状态。所以监测的警戒值的设置根据不同点的状况设置，每个点的警戒值可能都不完全一样。具体设置警戒值有如下两个方法： 1、第一种方法，一般将一周的数据作为基数，平均值*d作为基准，参照一周 的最大值，在洁净度允许范围内，以一周的（平均值*d）作为警戒值。 这里的d值一般为1.1-1.5范围内。也就是将基数值放大10%-50%作为基准值。 运行一个月后再以同样的方式调整该值。 警戒值不是一成不变的，在一段时间内是随着工位和环境的变化而变化的。但必须保证警戒值不得超过环境洁净度的要求值。 纠偏限值可以设置为警戒限值上浮15%-20%，当警戒限值调整后，纠偏限值也同
时调整。 注意;纠偏限值必须在超标值范围内,不得超过洁净度超标值。 2、第二种方法：设置警戒限值按环境洁净度值设置。对于A级，警戒值直接设置为A级洁净度超标值的50%-80%，可根据实测的洁净环境情况和工位点状况设置。 比如：按A级环境洁净度超标值的60%设置如下： 0.5um警戒值=3520*60%=2112, 5.0um警戒值=20*60%=12 过了一段时间之后，如经常出现报警的话，再调整该值，一般上浮10%，直至到超标限度范围。 同样，纠偏限值可以设置为警戒限值上浮15%-20%。 这种两种设置警戒限度值中，第二种方法设置比较简单，大部分操作者喜爱采用。鸿基洁净科技的悬浮粒子在线检测系统是通过计算机化验证的系统，以上两种设置警戒报警值时，鸿基在线检测系统按时间、操作人员、系统状态等信息记录警戒限值和纠偏限值的变更情况并形成报表，符合2015药典计算机化验证要求。
洁净区室监测与评估管理规程
1、目的 为加强对洁净区环境的监测与评价,确保洁净区环境符合相关洁净级别的要求,满足生产工艺条件，特制定本管理规程。 2、适应范围 本规程适用于所有生产、检查的有洁净级别的区域的管理。 3、责任 3.1 质量部：负责对洁净区进行定期监测与评价. 3.2 工程部：确保空调系统按程序使用、维护、保养,保证空调系统的正常运行，确保用于监测的温度、湿度、压力等计量器具校准。 3.3生产车间：负责洁净区每日的温度、湿度、压力监测。 4、术语与定义 4.1 洁净区：：需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应能减少该区域内污染物的引入、产生和滞留 4.2洁净室（房间）：一个通过设计、维护及控制手段达到防止发生药品微粒和微生物污染的房间。这类房间应能稳定地保持适当的空气洁净级别 4.3 空气悬浮粒子：进行空气洁净度划分时所用到的最低粒径范围在0.1μm到5μm之间连续分布的固体或液体颗粒物。 4.4 单向流：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。 文件类型：管理规程第1 页/共7 页文件状态：受控文件
4.5 非单向流：具有多个通路循环特性或气流方向不平行的，不满足单向流定义的气流。 4.6 静态：指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。4.7 动态：指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。 4.8 警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 4.9 纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 5、相关文件 5.1《洁净区洁净度控制标准》（STP-Q4-003） 6、内容 6.1洁净区(室)监控与评估原则 1)定期进行再验证 2)定期进行趋势分析 3)及时处理异常或超标结果 4)制定和实施系统的环境监测方案 6.2洁净区(室)监控管理程序 6.2.1 洁净区环境监控方案制订与审核 6.2.1.1质量部会同生产、工程部相关部门根据风险评估及验证的结果，制订《洁净区洁净度控制标准》，控制标准报质量经理审核，质量总监批准后执行。 6.2.1.2洁净区监控方案的内容应包括： 1）监测项目，包括空气悬浮粒子、空气浮游菌、空气沉降菌、设备表面微生物、人员卫生状况监测，风速、静压差。 2）监测限度 3）取样位置和取样计划 4）现场监测方法和结果记录 5）微生物鉴别和数据的趋势分析（年度回顾审核） 6）其它（偏差调查与纠偏措施，人员培训、环境再验证等内容） 6.2.1.3警戒限度与纠偏限度的确定原则 1）警戒限度：用以指示环境中的微生物水平是否有偏离正常水平的可能性如超过，至少应予以调查。 文件类型：管理规程第2 页/共7 页文件状态：受控文件
警戒限度与纠偏限度
题目：警戒限度和纠偏限度的管理规程编号： SMP02-048-00 起草人：起草日期：版本： 1 页数: 1/2审核人：审核日期：颁发部门：行政事务部 批准人：批准日期：生效日期： 目的：建立规范的警戒限度和纠偏限度的管理规程。 范围：本规程适用于警戒限度和纠偏限度的监控管理。 分发部门：质量管理部、生产管理部、生产车间、QA人员 序号正文 1. 1.1 1.2 2 2.1 2.2 2.3 3. 3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 主题内容与适用范围 本标准规定了制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度的管理内容和要求。 本标准适用于公司制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度的监控管理。 职责 制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度发生部门及相关部门负责本规程执行； 质量保证部负责本规程执行。 质量受权人负责检查本标准的执行情况与监督管理。 管理内容与要求： 警戒限定义： 合格限：是通过验证数据证明系统稳定状态时的限值之内的区域。 警戒限：为数值显示超出合格限的区域，系统可能存在问题，设置警戒标准的目的是为了提示系统可能出现了恶化趋势，应进行密切关注，以便及时采取相应措施。 纠偏限：是限值在警戒限和行动限之间的区域，系统处于高风险状态，可随时出现不合格，所以有必要采取一定的预防措施。 行动限：指国家标准规定的区域。 该限度通常是根据系统的正常运行水平和检测数据通过趋势分析来确定的，如果超出了该限度，不需要对系统进行进一步的处理，但可需要增加相应的监控项目或者监控频率。如连续超出警戒限度，系统呈恶化趋势时，则应立刻采取纠偏措施。 警戒限度和纠偏限度的建立：
质量管理考试题
质量管理考试题 姓名：一、名词解释： 警戒限度： 纠偏限度： 放行： 复验期： 中间控制： 二、填空 1.取样区的空气洁净度级别应当。 2. 、不应当作为非本区工作人员的直接通道。 3实验室应当有足够的区域用于_______ 、________以及记录的保存。 4.质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行、、、的系统过程。 5.企业应当严格执行本规范，坚持，禁止、。 6.质量保证是 ______ 的一部分。 7.物料、中间产品、______ 和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录。 8.质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与______ 相适应。 9主要生产和检验设备都应当有明确的＿＿。 10物料供应商的确定及变更应当进行＿＿。 11每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的＿＿。 12不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行＿＿ 13经批准用来指导、、、、等药品生产活动的通用
性文件，叫操作规程，也称为。 14.企业因原因退货和召回的产品，均应当按照规定监督，有证据检验结果超标是指。 15证明退货产品质量未受影响的除外。 16药品生产企业应当建立健全和，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息，并按规定及时向药品监督管理部门报告。 17.质量控制实验室应当配备药典、______ 等必要的工具书，以及______ 或应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及______进行质量检查；18如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次______ ，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施； 19配制的培养基应当进行______ ，并有相关记录。应当有培养基使用记录； 20.应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的______ 和______ ，并有相应的记录。 21企业应当建立______ ，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经______ 批准的变更应当在得到批准后方可实施。 22应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、_________、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、________和_________变更的申请、答案：评估、审核、批准和实施 23任何偏离生产工艺、_________、质量标准、________、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门. 24应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、__________、__________、物料供应商批准的程序。 25质量管理部门应当与主要物料供应商签订________，在协议中应当明确双方所承担的________。 26企业应当对产品回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取_________或进行_______或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。 27企业应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立________并配备专职人员负责管理。 28.应当主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，
警戒限度及纠偏限度管理规程
XXXXXXXX有限公司质量保证管理制度 1目的：本标准规定了制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度的管理内容和要求。 2 范围：本标准适用于公司制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度的监控管理。 3 职责： 3.1制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度发生部门及相关部门负责本规程执行。 3.2 质保部负责本规程执行。 3.3 质量受权人负责检查本标准的执行情况与监督管理。 4 管理内容与要求： 4.1 警戒限度定义： 4.1.1合格限：是通过验证数据证明系统稳定状态时的限值之内的区域。 4.1.2警戒限：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 4.1.3纠偏限：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 4.1.4行动限：指国家标准规定的区域。 4.2 超警戒限度处理程序： 4.2.1 超过警戒限值，及时向工程动力部和生产车间通知。
4.2.2 进行调查（检查以前和后续的结果），查明原因。 4.2.3 重新监测。 4.2.3.1如重新监测结果在警戒限值之内，则可以认为调查完成，如重新监测结果高于警戒限值，再次通知相关部门，制定纠偏措施并报告质保部和质量受权人批准。 4.2.4 将纠偏措施记录归档。 4.2.5 重新监测结果合格后，调查结束。形成最终报告，递交质保部归档。 4.3 超纠偏限度的处理程序： 4.3.1 向工程动力部和生产车间通知超限并决定采取纠偏措施。 4.3.2 开展相关调查以确定可能的原因。（如检查以前和后续的结果，回顾确认人员的操作过程） 4.3.3 重新监测。 4.3.3.1如果重新监测结果在纠偏限度之内，但高于警戒限度，执行超警戒限度程序，协同其他职能部门，确定是否继续生产。 4.3.3.2如果重新监测结果仍超纠偏限度，再通知相关部门，制定纠偏措施并实施。 4.3.4 在监测结果回归警戒限度以下后，结束调查流程，形成最终报告，递交质保部。 4.4 警戒限和纠偏限的修订： 4.4.1 如果系统已经运行了一段时间，可以根据监测数据来修订警戒限度。修订厚度警戒限度不宜过低（如低于纠偏限度的10%）以避免过于敏感、频繁报警；也不宜过高（如高于纠偏限度的50%）以避免失去警告的意义。 4.4.2 各部门在组织处理解决警戒限度和纠偏限度的过程中，质保部要始终跟踪了解情况，监督警戒限度和纠偏限度的具体贯彻情况。对于超纠偏限度由质保部牵头，会同责任部门共同组织处理解决。 4.5警戒生产和纠偏限度处理过程中，发生部门和处理责任部门应对此进行追踪
实验室环境监测管理规程
环境监测管理规程 目的：建立洁净区环境监测管理规程，以规范对洁净区的管理。 适用范围：公司所有洁净区。 责任人：质量管理部主任、检验员 内容： 1 环境监测主要是指对洁净室（区）的尘埃粒子数、沉降菌、温湿度、噪声、压差、照度、换气次数等进行监测，以确定其是否符合要求 2 环境监测工作由质量管理部指定专人负责。 3 环境监测范围包括所有车间洁净室（区），仓库洁净取样室以及质量管理部微生物限度检查室。 4 为保证洁净室（区）的环境符合要求，需对其进行定期监测，监测项目和周期按规定进行，每季度检测一次。 5 监测应提前通知相关车间科室开启空调净化系统，使环境符合测试条件。 6 监测条件 6.1 对单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30min后开始。
6.2 对非单向流，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30min后开始。 7 监测人员和仪器应严格按照有关规定分别进入洁净室（区） 8 监测人员进入洁净室（区）后应严格遵守该区域有关规定。 9 监测人员应严格按照有关操作规程进行测试。 10警戒限度和纠偏限度的管理，警戒限度如下 纠偏限度如下
10.1 警戒限度 10.1.1定义：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。该限度通常是根据系统的正常运行水平和检测数据通过趋势分析来确定的，如果超出了该限度，不需要对系统进行进一步的处理，但可需要增加相应的监控项目或者监控频率。如连续超出警戒限度，系统呈恶化趋势时，则应立刻采取纠偏措施。 10.1.2警戒限度的建立：警戒限应以正常监测数据为基础，并赋与一定的安全系数。（系统监测数据积累一段时间后，才能科学的建立），我公司定为不得过40个 10.1.3超警戒限度处理程序： 10.1.3.1向相关管理层和部门发出预警报告。 10.1.3.2进行调查。（检查以前和后续的结果） 10.1.3.3.重新监测。 .如重新监测结果低于警戒限度，则可以认为调查完成，如重新监测结果高于警戒限度，发出第二轮通知，制定纠偏措施并报告相应的高级管理层。 10.1.3.4将纠偏措施记录归档。 10.1.3.5重新监测结果合格后，调查结束。形成最终报告，递交相应管理层。 10.2.纠偏限度 10.2.1定义：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准，一般情况下法定标准≥纠偏限度＞警报限度，当达到纠偏限度时，为了防止系统出现不合格时造成损失，需要对系统进行处理。 10.2.2纠偏限度的建立：纠偏限度可设为警戒限的2倍左右，但不得高于法定性标准，我公司定为不得过70个 10.2.3超纠偏限度的处理程序 10.2.3.1向相关管理层和部门发出超标报告并决定采取纠偏措施。 10.2.3.2开展相关调查以确定可能的原因。（如检查以前和后续的结果，回顾确认人员的操作过程） 10.2.3.3重新监测。 10.2.3.3.1如果重新监测结果小于等于纠偏限度，但高于警戒限度，执行超警戒限度方案，协同其他职能部门，确定是否继续生产。 10.2.3.3.2如果重新监测结果仍超纠偏限度，再发通知，报告相应的管理层和其他部门，制定纠偏措施。 10.2.3.4在监测结果回归警戒限度以下后，结束调查流程，形成最终报告，递交管理层。
水系统日常运行警戒线和纠偏
水系统日常运行监测管理制度 1.目的 水系统按照工艺规程长期正常稳定的运行，特建立警戒限度、纠偏限度管理制度，以保证在日常运行中及时发现潜在风险，避免产品受到污染。 2.适用范围 适用于水系统操作人员。 3.职责 水系统操作人员需按照本文件进行操作。 4.内容 在日常运行中引入警戒线和纠偏线有助于我们在日常管理中通过对数据的分析来提前做好关于系统的维护，减少产品潜在的风险，是管理更加科学化、系统化。 预处理水电导率：预处理电导率是预处理系统的重要性能指标，预处理电导率反映了预处理的净化能力，它能有效减少水中的大分子物质和重金属离子，从而有效的保护了反渗透膜，在预处理水电导率中引入警戒线和纠偏限有助于提前发现预处理的处理能力，便于及时维护或更换，并能有效减小对反渗透膜的损伤，增强水的洁净度。 原水余氯：原水余氯能起到杀菌消毒的效果，引入警戒线和纠偏限能有效预防水质微生物的滋生，使微生物指标符合国家标准。 活性炭后余氯：活性炭后余氯中的氯离子会氧化反渗透膜，减少活性炭后端的氯离子含量能有效的保护反渗透膜，增加反渗透使用寿命，减小一级反渗透膜出水电导率，引入警戒线和纠偏限能有效减少预处理水对反渗透膜的损害，增强水质。 一级反渗透产水电导率：一级反渗透产水电导率的大小决定了一级反渗透膜的过滤效果和水质好坏，引入警戒线和纠偏限能有效预见一级反渗透膜的过滤效率，以便提前做出维护或更换。 二级反渗透产水电导率：二级反渗透产水电导率决定了纯化水的电导率和微生物指标等，引入警戒线和纠偏限能有效预见二级反渗透膜的过滤效率和水质的好坏，以便提前做出维护或更换，减小产品潜在风险。 纯化水回水电导率：纯化水回水电导率为纯化水循环系统中水质监测关键点，引入警戒线和纠偏限能有效提前采取措施，减小产品风险。 注射水温度：为使注射水温度（注射水罐底温度、注射水换热器前温度、注射水换热器后温度）满足生产工艺，引入警戒线和纠偏限能及时提前采取措施，保证注射水满足生产工艺要求。 注射水回水电导率：为使注射水电导率满足生产工艺，引入警戒线和纠偏限能有效提前采取措施，减小产品风险。 呼吸器温度：为使呼吸器满足工艺参数，引入警戒线和纠偏限能对呼吸器的状态做出提前判断，以便维护或更换从而保证水质要求。 SDI污染指数：SDI污染指数为预处理水质好坏的指标之一，引入警戒线和
限度定义
合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限这几个限度通常适用于过程监控的项目以及需要连续使用的物料，为了防止最终检测结果不合格，造成难以挽回的后果或损失而建立的，相应的限度管理。特别适用于水系统、生产环境的监控等项目。 合格限（即行动线）：该标准可为国家药典、法规标准，或是通过验证数据证明系统稳定状态时的限值之内的区域。达到这个限度要求，对于产品的最终质量就被认定为没有负面影响。 合格线又被称为行动线，即当达到这个限度时，为了防止系统出现不合格时造成损失，需要对系统进行处置。顾名思义超出限度即为不合格。 警戒限：通常是根据系统的正常运营水平和检测数据通过趋势分析来确定的，限度可以为企业内控质量标准。数值如果超出了该限度，显示系统可能存在问题，不过不需要进行进一步的处理，但可能需要增加相应的监控项目或者监控频率。 设置警戒标准的目的是为了提示系统可能出现了恶化趋势，应进行密切关注，以便及时采取相应措施。 纠偏限：是限值在警戒限和行动限之间的区域，系统处于高风险状态，可能随时出现不合格，所以有必要采取一定的预防措施。 根据统计过程控制（SPC）发现异常，存在系统性因素导致偏差情况下进行纠偏以防超出合格限；注意超出警戒限和纠偏限情况下并不意味质量不合格，这也是建立内控标准的意义之一 二、“合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限”在实际药品生产中的应用 （一）“合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限”在制药工艺用水中的应用 名称合格线/行动线警戒线纠偏线 饮用水500CFU/ml 50CFU/ml 80CFU/ml 纯化水100CFU/ml 30CFU/ml 50CFU/ml 注射用水100CFU/ml 5CFU/ml 8CFU/ml 注：警报限度一般可以选择设置为行动限度的50%，如纯化水警戒限度定为50cfu/ml(100cfu/ml的50%）。如果系统已经运行了一段时期，那么可以根据监测数据来修订警报限度。修订后的警报限度不宜过低(如低于行动限度的10%)以避免过于敏感、频繁报警；也不易过高(如高于行动限度的50%)以避免失去警告的意义。 （二）“合格限（即行动限）、警戒限、纠偏限”在制药生产环境监测中的应用 洁净级别尘埃最大允许数/个?m-3 ≥0.5μm ≥5μm 静态动态静态动态 A级合格限/行动限3520 3520 20 20 警戒线2000 2500 15 15 B级合格限/行动限3520 _ 29 _ 警戒线2500 _ 27 _ C级合格限/行动限352000 _ 2900 _ 警戒线200000 _ 2800 _ D级合格限/行动限3520000 _ 29000 _ 警戒线2000000 _ 15000 _ 注：警戒限是用来指示环境中的尘埃粒子数是否有偏离正常水平的可能性。超过警戒限应予以调查，但不一定要采取纠偏措施。超过行动限需立即复测1次。行动限是环境中的尘埃粒子数超过此限度，某个房间不同点的尘埃粒子数有连续三次超过警戒线，都是表示环境中的尘埃粒子数污染水平已严重偏离正常水平，并且对产品质量造成高度的污染风险
洁净室环境监测操作规程(DOC)
青岛有限公司文件 目的建立洁净区环境监测规程，规范洁净区沉降菌、浮游菌、悬浮粒子的测试，保证药品在规定的洁净级别内进行生产。 范围本标准适用于洁净区沉降菌、浮游菌、悬浮粒子的监测。 责任环境监测员 内容 1、检验依据： 1.1 GB/T16294-2010《医药洁净室（区）沉降菌的测试方法》 1.2 GB/T16293-2010《医药洁净室（区）浮游菌的测试方法》 1.3 GB/T16292-2010《医药洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》 2、悬浮粒子的监测 2.1概述：本测试方法采用计数浓度法，即通过测定洁净区环境内单位体积空气中含大于或等于某粒径悬浮粒子数，来评定洁净室（区）的悬浮粒子洁净度等级。 2.2仪器和设备：尘埃粒子计数器，严格按照《尘埃粒子计数器操作、维护保养规程》（SOP-ZL95-1）操作。 2.3测试步骤 2.3.1测试条件：在测试之前，要对洁净室（区）相关参数进行预先测试，包括温度控制在18-26℃、相对湿度控制在45-65%、压差等，同时应满足仪器的使用范围。 2.3.2测试状态：静态测试，人员不得多于2人。测试报告中应明确测试时所采用的状态及测试人员数。 2.3.3测试时间：在空态或静态a测试时，对单向流洁净室（区）而言，测试宜在净化空气调节系统正常运行时间不少于10min后开始。对非单向流洁净室（区），测试宜在净化空气调节系统正常运行时间不少于30min开始。在静态b测试时，对单向流洁净室（区），测试宜在生产操作人员撤离现场并经过10min后开始；对非单向流洁净室（区），测试宜在生产操作人员撤离现场并经过20min自净后开始。
2.4采样点数目及其布置 2.4.1在空态或静态测试时，悬浮粒子采样点数目及其布置应力求均匀，并不得少于最少采样点数目。在动态测试时，悬浮粒子采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。最少采样点数目如下 采样点的布置： 2.4.2采样点位置：一般在离地0.8m 高度的水平面上均匀布置，并避开回风口。测试人员应在采样口的下风侧。 2.4.3采样次数的限定：对于任何小洁净室或局部空气净化区域，采样点的数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。 2.5 2.6监测频率： 2.6.1每季度对微生物洁净实验室进行监测，并及时填写监测记录（附件2）。 2.6.2 D 级取样间每季度监测所有房间，并及时填写监测记录（附件1） 2.6.3每季度对D 级洁净区所有房间进行监测，并及时填写监测记录（附件1）。
警戒限度和纠偏限度
警戒限度和纠偏限度 GMP中术语的含义中： （二十四）警戒限度 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 （二十五）纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 在实际过程中有两种方法：1）先定警戒限度，再推纠偏限度，最后推出接受标准；2）先定出标准，再推出纠偏限度，最后推出警戒限度。 1）先定警戒限度法 在验证过程中纯化水在25℃（以下均在25℃举例）一般低于2μs/cm，可将警戒限度定为2μs/cm，纠偏限度为警戒限度的两倍，可以为：4μs/cm，而接受标准为：4÷95%=4.2μs/cm。4.2μs/cm低于药典的要求5.1μS/cm。 2）先定接受标准： 纯化水在25℃下要求为5.1μS/cm（药典2010版），若公司规定将可接受标准定为5.1μS/cm（可以）时，可推出纠偏限度为：5.1X95%=4.8μs/cm，然后定出警戒限度：4.8X50%=2.4μs/cm。也符合要求。 这个看看你验证的数据，看看你的方法怎么定。最好使你验证的数据均符合要求，有些数据在验证时是不可更改的，例如TOC。一般定警戒限度和纠偏限度时，安装新系统后按照要求定的。你手头上也没有以往的数据支持。只能以药典上要求的限度为上限！这个限度是不能超过的！如果超过就不合格啦！你定纠偏限度时可以定为上限！但是刚到纠偏限度，你在行动的的过程中可能会超过纠偏限度（你定的上限为纠偏限度，那样就有不合格品的存在了）。因此需要下调纠偏限度的。 如果你有一定时间的数据（达到相关要求的数据，我们是1年，水系统首次验证定的是3个月），那样就好办了。把所有的数据输入到excel表格里面从小到大排列（假设为100个数据）。在50%处的数据（第50个数）就是警戒限度，在95%处的数据（第95个数）是纠偏限度。
警戒限与行动限制定原则与方法(2013.09.10修改)-公布版
警戒限与行动限制定原则与方法 Jonie 一、法规、文件引用 (1)实施指南《无菌药品》分册14.3.1 a)限度确立方法： i.可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计（正态分 布法）的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3 倍的标准差作为纠偏限度。其它模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其 它指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来确定其限度值。 典型的是在环境控制区域，污染并不属于正态分布。环境监测数据可进行评估， 以确定合适的方法来设定限度值。对新厂房而言，可根据以前的类似设施或工 艺制定这些限度，并且要进行一段时间的环境监测，根据监测数据来评价事先 确立的警戒限度是否合适，并做出相应调整。 ii.纠偏限度不得高于相应洁净级别下的参照性限度标准（GMP、国标等规定的环境控制标准）。 b)限度设定后，应定期回顾评价，如每个季度或年度。如果历史性数据表明环境有所 改善，则限度也应作出相应调整以反映出实际的环境状况。 (2)实施指南《质量控制实验室与物料管理》分册18.7 a)在环境监测的计划中应明确规定行动值和警告值 b)行动值的规定应符合本国GMP的规定。各企业也可根据自身供应市场所在地相关 GMP的要求，制定更为严格的规定。关于警告值的选择没有固定的做法，各企业 可根据本企业的具体情况及历史数据自己制定。对于一个新的系统或系统的历史数 据不全的情况下，警告值一般设定为行动值的50%。例如：纯化水的行动值为 100cfu/ml，对于新系统警告值应为：50cfu/ml c)当根据历史数据（至少一年的数据）设定警告值时，这里推荐一个已经被成功应用 于制药企业的常用的方法：阀值法。 d)警告值应按以下的定义计算： i.所有历史数据的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值； ii.计算的结果如果不是整数，取整至下一个整数； iii.所有数据应按照数值从小到大排序； iv.警告值必须最低为行动值的10%，最高为行动值的50%。即：如果计算出的警告值低于行动值的10%，则取行动值的10%为警告值；如果计算出的警告值高 于行动值的50%，则取行动值的50%为警告值。（当然，如果计算出的警告值 高于行动值的50%，说明系统有可能存在风险，需要进行调查纠正。） (3)PDA TR13 《Fundamentals of an Environment Monitoring program》page 8~9 a)Cut-off Value Approach i.All the test data for a particular site are arranged in a histogram and the alert and action levels are set al values whose monitoring results are respectively 1% and 5% higher than the level selected. Other percentiles may be used in establishing levels.A variation is to take the last 100 monitoring results and use the 95th and 9th
KB-SMP-27-A0警戒线与纠偏线管理规程
警戒线与纠偏线管理规程 文件编号KB/SMP-27-A0 颁发部门质量管理部版本号A0 起草人日期分发编号页数 3 审核人日期受控状态 批准人日期生效日期2018 年 6 月 1 日分发范围：质量管理部、生产管理部、设备工程部、采购部、储运部、销售部、转化部、人力资源部、总务部、档案室 1 目的 建立警戒线和纠偏线管理制度，保证公用系统的正常运行。 2 适用范围 适用于本公司公用系统的某些参数的管理。 3 职责与和权限 质量管理部、设备工程部和生产管理部部对本制度的实施全面负责。 4 内容 4.1 纯化水: 4.1.1 电导率：根据工艺特点，纯化水电导率的警戒线为1.0us/cm（25℃），纠偏线为1.5us/cm （25℃）。 4.1.2 微生物限度：根据成品内毒素的控制标准，定警戒线为30CFU/ml，纠偏线为50CFU/ml。 4.2 洁净室 4.2.1 沉降菌和浮游菌：根据工艺特点和产品内毒素的控制要求。 a) C级洁净室沉降菌的警戒线定为5个/皿/4h；D级洁净室沉降菌的警戒线定为80个/皿/4h； b) C级洁净室沉降菌的纠偏线定为10个/皿/4h；D级洁净室沉降菌的纠偏线定为90个/皿/4h； c) C级洁净室浮游菌的警戒线定为10个/皿/m3；D级洁净室浮游菌的警戒线定为100个/m3；d) C级洁净室浮游菌的纠偏线定为15个/m3；D级洁净室沉降菌的纠偏线定为150
个/m3。 4.2.2 尘埃粒子数：根据工艺特点及要求。 a) C级洁净室动态尘埃离子数警戒线定为3000000个/m3(≥0.5μm)和2500个/m3(≥5μm)； b) C级洁净室动态尘埃离子数纠偏线定为3520000个/m3(≥0.5μm)和2900个/m3(≥5μm)； c) D级洁净室静态尘埃离子数警戒线定为3000000个/m3(≥0.5μm)和25000个/m3(≥5μm)； d) D级洁净室静态尘埃离子数警戒线定为3520000个/m3(≥0.5μm)和29000个/m3(≥5μm)。 4.3 冷浴系统 根据工艺特点，制冷机组必须在一个正常的范围内运行，温度过高，影响浓缩的效率和产品质量，温度过低会导致冷凝管破裂。所以按要求制定冷浴系统的警戒线为-2℃，纠偏线为0℃。 4.4 真空系统 根据工艺特点，真空机组必须在一个正常的范围内运行，真空太低，会影响浓缩的效率和产品质量，所以按要求制定真空系统的警戒线为0.07MPa，纠偏线为0.06MPa。 4.5 成品阴凉库房温湿度 根据胸腺五肽产品的特性规定贮存条件为阴凉库，但本品引湿很强，所规定该库房温度警戒线为18℃，纠偏线为20℃；湿度警戒线为65%，纠偏线为70%。 4.6 处理程序及责任 当以上的任何一个参数达到警戒线时，质量管理部必须密切注意其变化趋势，必要时进行复查和缩短检验周期。当达到纠偏线时，必须启动纠偏预防管理系统，质量管理部负责监督整个过程的实施和达到的效果。 5 相关文件 6 修订说明 版次号原文版次内容修订版次内容修订原因修订人日期
警戒限度及纠偏限度管理规程
警戒限度及纠偏限度管理规程 1.主题内容与适用范围 1.1本标准规定了制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度的管理内容和要求。 1.2本标准适用于公司制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度的监控管理。 2.职责 2.1制药用水系统、空调净化系统警戒限度和纠偏限度发生部门及相关部门负责本规程执 行； 2.2质量保证部负责本规程执行。 2.2质量受权人负责检查本标准的执行情况与监督管理。 3.管理内容与要求： 3.1警戒限定义： 3.1.1合格限：是通过验证数据证明系统稳定状态时的限值之内的区域。 3.1.2警戒限：为数值显示超出合格限的区域，系统可能存在问题，设置警戒标准的目的 是为了提示系统可能出现了恶化趋势，应进行密切关注，以便及时采取相应措施。3.1.3纠偏限：是限值在警戒限和行动限之间的区域，系统处于高风险状态，可能随时出 现不合格，所以有必要采取一定的预防措施。 3.1.4行动限：指国家标准规定的区域。 3.1.5该限度通常是根据系统的正常运行水平和检测数据通过趋势分析来确定的，如果超出 了该限度，不需要对系统进行进一步的处理，但可需要增加相应的监控项目或者监控频率。如连续超出警戒限度，系统呈恶化趋势时，则应立刻采取纠偏措施。 3.2警戒限度和纠偏限度的建立：警戒限应以正常监测数据为基础，并赋与一定的安全系 数。（系统监测数据积累一段时间后，才能科学的建立） 3.2.1空调净化系统及制药用水系统的警戒限值和纠偏限值的确定内容： 3.2.1.1空调净化系统警戒限值和纠偏限值的确定内容：
3.2.1.2制药用水系统的警戒限值和纠偏限值的确定内容： 3.3超警戒限度处理程序： 3.3.1超过警戒限值，应向工程部门和生产车间发出预警报告。 3.3.2工程部门和生产车间应及时进行调查（检查以前和后续的结果），查明原因； 3.3.3.重新监测。 3.3.3.1.如重新监测结果在警戒限值之内，则可以认为调查完成，如重新监测结果高于警戒 限值，发出第二轮通知，并制定纠偏措施并及时报告质量管理部审核和质量受权人批准。 3.3.3.2. 纠偏措施的实施： 1) 工程部门和生产车间应及时测算警戒限值; 2) 调查并分析影响纠偏限值的设备因素和人员因素, 实施纠偏措施； 3.3.4纠偏措施实施记录归档。 3.3.5警戒限达到对应的警戒限值之内后，及时填写纠偏措施详细操作记录和编制纠偏措施 实施报告，递交报告质量管理部归档。 3.4..纠偏限度
超过警戒限度的处理
目的 建立警戒限度、纠偏限度操作规程，便于及时发现公用系统中存在的潜在风险，以保证产品免受污染。 范围 纯化水系统、空调系统、压缩空气系统 责任 总工程师、质量管理部经理、工程部经理、各车间主任、中心化验室主任内容 1、药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物及各种微粒的污染。公用系统的关键指标会给产品带来潜在的风险，需严格监控公用系统的各项检测指标，故设定警戒限度与纠偏限度。 2、警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 3、纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 4、系统的关键参数达到警戒限度需采取如下措施 4.1 质量管理部在检测结果下发的当日以书面形式下发警告通知。 4.2 工程部协同各车间及时对存在问题进行分析，采取必要的纠正措施进行纠正。 5 系统的关键参数达到纠偏限度需采取如下措施 5.1质量管理部在检测结果下发的当日以书面形式下发调查表。 5.2工程部协同各车间立即成立问题调查小组，调查小组应由工程部设备管理员、车间设备副主任、车间主任、质量管理部监控员及其它专业人员组成，调查小组及时对存在问题进行分析，调查出现问题的原因，并以书面形式上交调查结果反馈单，并提出纠正措施，通过有关领导审批后执行。 5.2.1 纯化水系统出现问题的纠正措施 5.2.1.1 如因反渗透膜损坏导致电导率不符合规定，应及时进行更换。 5.2.1.2 如因存放时间过长而导致染菌，应加强纯化水系统的整体循环。 5.2.1.3 如未按照文件规定定期监测各项指标，应加强制水岗位操作工的工作要求及监督。 5.2.1.4 如未按规定定期进行臭氧灭菌，应加强制水岗位操作工的考核及监督。 5.2.1.5 如因臭氧发生器所产生的臭氧浓度无法满足灭菌要求，应及时更换 臭氧管或臭氧发生器。 5.2.1.6 如因碱管和泵堵塞或损坏导致电导率或PH不符合规定，应及时进行处理并维修。